Слайд 2
Общие представления
В традиционной медицине недостаточно внимания уделяется роли
генетических факторов в возникновении экологически зависимых заболеваний. Достижения молекулярной
и генетической эпидемиологии свидетельствуют об очевидности взаимодействия наследственности и окружающей среды в этиологии и патогенетических механизмах возникновения многих известных заболеваний.
Цель — выделить некоторые основные принципы, механизмы наследственности и влияния на них факторов окружающей среды, которые все вместе играют важную роль в возникновении заболеваний человека.
Слайд 3
Каждый из индивидуумов имеет уникальный набор генов, называемый
генотипом. В результате взаимодействия окружающей среды с генотипом формируется
совокупность морфологических и функциональных характеристик клеток индивидуумов, именуемая фенотипом.
Хранение генетической информации и ее передачу из поколения в поколение обеспечивает молекула ДНК.
ДНК представляет собой двойную спираль полинуклеотидных цепей, содержится в ядре клетки, организована в хромосомах и связана с хромосомными белками.
Слайд 4
Единицей генетического кода является триплет нуклеотидов — последовательность
трех азотистых оснований, которая определяет порядок аминокислот в первичной
структуре белка. Передача генетической информации однонаправлена и включает несколько этапов - транскрипцию (синтез мРНК), трансляцию (синтез протеина на рибосомах) и процессинг, т.е. посттрансляционную модификацию
Этапы синтеза белка
Слайд 5
Этапы биосинтеза белка
ЯДРО
ЦИТОПЛАЗМА
ТРАНСКРИПЦИЯ
ТРАНСЛЯЦИЯ
Слайд 6
В окружающей среде существует множество генотоксических агентов, способных
приводить к возникновению мутаций в половых и соматических клетках.
Мутации - стойкие изменения генетического аппарата, возникающие внезапно и приводящие к изменениям тех или иных наследственных признаков организма.
Если приобретенная мутация возникает в гамете, она может быть передана потомству.
Новые мутации в соматических клетках потомству не передаются, но могут явиться причиной рака или других заболеваний.
Слайд 7
Последовательность событий, ведущих к мутации клетки - мутагенез
Стадии мутагенеза:
воздействие на клетку,
возникновение повреждений в ДНК,
неполная репарация,
репликация поврежденной ДНК,
клеточное деление.
Мутантный фенотип реализуется в дочерней клетке.
Изменения структуры ДНК происходят под влиянием эндогенных и экзогенных факторов.
Эндогенные: обусловлены ошибкой репликации
Экзогенные: физические, химические и биологические: ионизирующее, ультрафиолетовое излучения, воздействие многочисленных ксенобиотиков, вирусов и др.
Слайд 8
Радиация: образование одно- и двунитевых разрывов поли-нуклеотидных цепочек
ДНК, модификация азотистых оснований.
Ультрафиолетовое излучение: образование тиминовых димеров.
Генотоксичные ксенобиотики: способны присоединяться к азотистым основаниям, образуя аддукты. Помимо этого, возможны химическая модификация или потеря азотистых оснований (апуриновые сайты), образование дополнительных ковалентных связей между цепочками ДНК с окружающими ее белковыми молекулами и др.
Вирусный геном может встраиваться в участок ДНК какого-либо гена.
Слайд 9
Типы повреждений структуры ДНК и агенты, их вызывающие
Слайд 10
В процессе эволюции появилось множество различных механизмов репарации,
которые справляются с разнообразными повреждениями ДНК.
Эксцизионная репарация нуклеотидов способна
исправлять многие разновидности повреждений ДНК, например вырезать тиминовые димеры или большие аддукты.
Слайд 11
Помимо описанных существуют и другие механизмы репарации ДНК.
Двойные разрывы или обширные нереплицированные участки могут быть восстановлены
рекомбинантной репарацией, которая использует информацию гомологичной сестринской хроматиды в гомологичной хромосоме, однако подробная информация об этом процессе для клеток человека в деталях не известна.
Слайд 12
ТИПЫ МУТАЦИЙ
Мутации по типу клеток, в которых
возникают изменения:
• генеративные - возникают в половых клетках и наследуются при половом
размножении;
• соматические - возникают в неполовых клетках и наследуются при вегетативном или бесполом размножении.
Мутации по влиянию на жизнедеятельность:
• летальные - вызывают гибель организмов еще до момента рождения или до наступления способности к размножению;
• сублетальные - снижают жизнеспособность особей;
• нейтральные - в обычных условиях не влияют на жизнеспособность организмов.
Мутации по характеру изменений генома:
генные, или точковые
хромосомные
геномные
Слайд 13
Генные мутации (точковые)
Это наиболее распространенный вид мутаций
и важнейший источник наследственной изменчивости организмов.
Большая часть из них
фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны. Рецессивный характер позволяет им длительное время сохраняться у особей вида в гетерозиготном состоянии без вреда для организма и проявиться в будущем при переходе в гомозиготное состояние.
изменения нуклеотидной последовательности в молекуле ДНК в пределах одного гена: выпадение, вставка, замена и т.п.
Изменение последовательности аминокислот в полипептидной цепи
синтез другого белка
Слайд 14
Вместе с тем известен ряд случаев, когда изменение
лишь одного основания в определенном гене оказывает заметное влияние
на фенотип:
Серповидно-клеточная анемия (происходит замена в B-цепи молекулы гемоглобина (глутаминовая кислота —> валин)). Эритроциты с таким гемоглобином деформируются и быстро разрушаются. При этом развивается острая анемия и наблюдается снижение количества кислорода, переносимого кровью. Анемия вызывает физическую слабость, нарушения деятельности сердца и почек и может привести к ранней смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю.
Слайд 15
Хромосомные мутации (перестройки, или аберрации)
это изменения в структуре хромосом, которые
можно выявить и изучить под световым микроскопом.
Известны перестройки разных
типов:
делеция — выпадение участка хромосомы в средней ее части;
дупликация — двух- или многократное повторение генов, локализованных в определенном участке хромосомы;
инверсия — поворот участка хромосомы на 180°, в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с обычной;
транслокация — изменение положения какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе.
Слайд 16
Геномные мутации
изменение числа хромосом в геноме клеток организма.
Это явление происходит в двух направлениях: в сторону увеличения
числа целых гаплоидных наборов (полиплоидия) и в сторону потери или включения отдельных хромосом (анеуплоидия).
Полиплоидия — кратное увеличение гаплоидного набора хромосом. Клетки с разным числом гаплоидных наборов хромосом называются триплоидными (Зn), тетраплоидными (4n), гексанлоидными (6n), октаплоидными (8n) и т. д. Исключительно велика роль полиплоидии в происхождении культурных растений и их селекции.
Для человека ЛЕТАЛЬНА
Анеуплоидия, или гетероплодия, — явление, при котором клетки организма содержат измененное число хромосом, не кратное гаплоидному набору.
В результате нерасхождения хромосом при гаметогенезе могут возникать половые клетки с лишними хромосомами, и тогда при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами они образуют зиготу 2n + 1(трисомик) по определенной хромосоме. Если в гамете оказалось меньше на одну хромосому, то последующее оплодотворение приводит к образованию зиготы 1n - 1 (моносомик) по какой-либо из хромосом. Кроме того, встречаются формы 2n - 2, или нуллисомики, так как отсутствует пара гомологичных хромосом, и 2n + х, или полисомики.
Слайд 18
ВЛИЯНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ НА ЧАСТОТУ МУТАЦИЙ
Расчеты показывают, что
любой специфический ген может подвергнуться мутации приблизительно один раз
на 107 делений клетки, что соответствует средней частоте мутации Ю-7—10-6/ген на клеточное деление. Несмотря на кажущуюся редкость, значение суммарного количества клеточных делений в организме человека в течение всей жизни (1016) будет свидетельствовать в пользу того, что генные мутации являются неизбежными и могут иметь место во многих клетках организма.
К примеру, возрастные изменения частоты мутаций в hprt-гене (неэссенциальный ген, кодирующий гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазу) Т-лимфоцитов составляют в организме взрослого человека приблизительно две мутации на 10 млн клеток в год. Принимая, что в организме взрослого человека содержится 100 млрд Т-лимфоцитов (10 11), а также то, что каждая клетка делится примерно один раз в два года, получим, что в указанном гене этих форменных элементов крови произойдет 10 тыс. новых мутаций в год. А с учетом того, что в геноме человека имеется приблизительно 80 тыс. генов, становится очевидным, что накопление этих изменений внесет значительный вклад в процесс биологического старения.
