- Главная
- Разное
- Бизнес и предпринимательство
- Образование
- Развлечения
- Государство
- Спорт
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Религиоведение
- Черчение
- Физкультура
- ИЗО
- Психология
- Социология
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Геометрия
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Что такое findslide.org?
FindSlide.org - это сайт презентаций, докладов, шаблонов в формате PowerPoint.
Обратная связь
Email: Нажмите что бы посмотреть
Презентация на тему Регуляция обмена липидов
Содержание
- 2. Гетерогенный класс органических соединений, с общим свойством
- 3. ТГХиломикронФЛТГАполипопротеиныПлотностьРецепторы/функцияАпо B-48 (основной)1,21Апо ER ЛНП (апо B/E-R)R
- 4. КишечникПеченьсинтез ТГ, синтез ЖК,синтез холестерина , желчных
- 5. Гидролиз триацилглицеридов панкреатической липазойВнеклеточные липазыПанкреатическая липаза. Субстрат
- 6. Структурно-функциональная организация рецепторов липопротеинов низкой (LDLR) и
- 7. 1552Топология рецептора-мусорщика SR-BI/CLA-1 (семейство CD36) цитоплазмаЛиганды SR-BI:ЛВП,
- 8. 27313657144155172264243256140Sцитоплазматический конецшейкалектиновый домен C-типаТМДоменная организация лектиноподобного рецептора
- 9. Белки-транспортеры жирных кислотА. Транслоказа жирных кислот/рецептор-мусорщик CD36 (FAT/CD36)Б. Белки транспорта жирных кислот (FATP)ЦитоплазмаМембранапальмитатгликозильные остатки1472БА6461АТФМембранаЦитоплазма
- 10. Мобилизация липидов, обмен жирных кислот и кетоновых тел
- 11. Регуляция липолиза в адипоцитахВ состоянии покоя (А)
- 12. Гормональная регуляция белков, участвующих в липолизе, перилипина
- 13. R-COOHR-CO-S-CoACH3-CO-S-CoAЦиклКребсаCO2НАДH(ФАДH2)АТФЖирнаякислотаАцил-CoAАцетил-CoAТриацилглицеридыфосфолипидыАТФ(ГТФ)CoASHОкислительное фосфорилированиеАктивацияb-ОкислениеОкислениеЭтапы окисления жирной кислотысначала в пероксисомах, потом – в митохондриях
- 14. Ауторегуляция окисления жирных кислотPPARα – печень, сердцеPPAR δ – скелетная мышцаAMPK
- 16. Гидроксиметилглутарил-CoA синтаза 2 в кетогенезе кетогруппаацетоацетатHMG-CoA синтаза 2 – митохондриальныйизозим,- осуществляет биосинтез кетоновых тел
- 17. -211мРНК HMGCS2IRSPPREGСинсулинPKB+1жирные кислотыCREBглюкагонPKAPI3KCRECREBглюкагонPKA-553Механизмы регуляции HMG-CoA синтазы 2 на транскрипционном уровне GRE-995глюкокорти-коидыGR?GC-rich motifs
- 18. Пути активации кетоновых тел
- 19. Этапы синтеза жирных кислотCH3-CO-SCoAМитохондрияОксалоацетатАцетил-CoAЦитратCoASHCoASHCH3-CO-SCoAАцетил-CoAАТФАТФ-цитратлиазаCO2COOH-CH2-CO-SCoAАТФМалонил-CoAАцетил-CoA карбоксилазаR-CO-SCoAАцил-CoAСинтазажирныхкислотЦитозольНАДФHИндукторы липосинтеза – углеводы пищи и инсулинтриглицериды
- 20. Регуляция экспрессии синтазы жирных кислот
- 21. Biochim Biophys Acta. 2012 May ; 1821(5): 747–753
- 22. Регуляция обмена липидов SREBPs
- 23. SREBP1aконститутивная экспрессия
- 24. Регуляция активности SREBP на посттрансляционном уровне.S1P, S2P
- 25. Ауторегуляция уровня холестерина в печени↑холестериноксистериныSCAPSREBP активациярецептор ЛНПферменты синтеза холестеринахолестерин кровиаккумуляция холестерина в печени
- 26. мРНК SREBP1c SREэффекторные генылипосинтез HRE LXRстериныполиненасыщенные жирные кислоты(конкурентное ингибирование)инсулинPI3KPKB?глюкагонцАМФMAPK p38?Регуляция активности SREBP1c на транскрипционном уровнеглюкозаSREBP1cинсулинглюкагонлипосинтезглюкокиназа(утилизация глюкозы)
- 27. Обмен холестерина и желчных кислот
- 28. хиломикроныLDLHDLрецепторыLDLRSR-B1(эндоцитоз)холестеринэтерифицированный холестеринCEHACATацилацил-CoAгепатоцитацетил-CoAгидроксиметил-глутарил-CoAацетоацетил-CoAфарнезолмевалонатЖелчные кислотыжелчь(~50%)HMG-CoA-RтранспортерABCB11PLTPОбмен холестерина в печениОбозначения: LDL
- 29. CYP7A1ХолестеринЖелчные кислотыBACSКоA-SHАТФТиоэфиры КоA-желчные кислотыглицинтауринКонъюгаты желчных кислот с глицином и тауриномBAT7α-гидроксилаза (P4507α)желчные кислоты-КоA-синтазажелчная кислота-КоA:аминокислота N-ацетилтрансферазажелчь
- 30. Урсодезоксихолевая кислотаЖелчные кислоты: превращения и сенсоры. Урсодезоксихолевая
- 31. Литохолеваякислота
- 32. ЦентральнаявенаВоротнаявенаПеченочнаяартерияЖелчныйпротокЖелчныйкапиллярСинусоидСтрелками указано направление движения жидкостейСтруктура печеночной долькиГепатоцитыЗависимый
- 33. Зависимый и независимый от желчных кислот желчеток
- 34. кровьпросвет кишечникаABCG5ABCG8LXRхолестеринВ энтероцитах избыток холестерина через LXR индуцирует преимущественно собственную экскрецию ABCA1фитостерины
- 35. IBABP – intestinal bile acid binding proteinOST – транспортер органических соединенийLRH1 - liver receptor homolog 1
- 36. Транспортеры желчных кислот в гепатоцитахБазолатеральная мембрана гепатоцитаАпикальная мембрана
- 37. Система ауторегуляции содержания желчных кислот в гепатоцитах
- 38. CYP7A1ХолестеринЖелчные кислотыBACSКоA-SHАТФТиоэфиры КоA-желчные кислотыглицинтауринКонъюгаты желчных кислотBATСистема ауторегуляции
- 39. Избыток свободного холестерина и желчных кислот токсичен
- 40. PXRLCAPXRLCAхолестеринCYP7A1CDCAэнтерогепатическая циркуляцияOATP2LCACYP3AОН-LCAвхождение в гепатоцитметаболизмэкскрецияРецептор X прегнанов (PXR)
- 41. Сенсор желчных кислот TGR5 (GPCR19, M-BAR)
- 42. TGR 5 в регуляции термогенеза
- 43. Связь обмена стеринов с другими
- 44. MTPАпо-Bтриглицеридыэфиры холестеринафосфолипидыЛПОНПHNF-4HNF-1промотор MTPHNF-4промотор HNF-1промотор SHPSHPHNF-4промотор Апо-Bпромотор HNF-4HNF-4Апо-AVпромотор
- 45. PPARαПромотор UGT2B4UGT2B4жирная кислотаHDCAHDCA-глюкуронидэкскрецияУДФ-глюкуронидОбратная связь обмена желчных и
- 46. ПеченьЛПВП2SR-B1ЛПВП3ЛХАТНасцентныеЛПВПЛНП-РцЛНП-РцПериферическаяклеткаЛПНПЛППППеченочнаялипазаЛНП-РцЛПОНПЛПЛ [жир,мышцы]Ремнанты хиломикроновХиломикроныЛПЛ [жир,мышцы]КишечникЖелчьЛипиды пищиЛНП-РцLRPапо-Eхолестеринэфиры холестеринажелчные кислотытриацилглицеридыPLTPЛПВПcПечень
- 47. ♀ - более эффективная доставка холестерина в
- 48. Жирные кислотыХолестеринЭфиры холестеринаCEHACATABCA1ABCG1SR-BIЛВП3апоA-IЛипидыПиноцитозЛНПРецепторный транспортЛНП-РцSR-ACD36СенсорыапоEЛВП2ЛВП1(LCAT)(LCAT)Важнейшие элементы системы обмена
- 49. LXRELXRRXRмРНК ABCA1стериныАSREмРНК CEHSRESREBPSREBPстерины[SCAP]БМеханизмы (А) стимулирующего влияния стеринов
- 51. Скачать презентацию
- 52. Похожие презентации
Гетерогенный класс органических соединений, с общим свойством – низкойрастворимостью в воде,высокой – в органическихрастворителях99% - ЖК и ТАГ
![ПеченьЛПВП2SR-B1ЛПВП3ЛХАТНасцентныеЛПВПЛНП-РцЛНП-РцПериферическаяклеткаЛПНПЛППППеченочнаялипазаЛНП-РцЛПОНПЛПЛ [жир,мышцы]Ремнанты хиломикроновХиломикроныЛПЛ [жир,мышцы]КишечникЖелчьЛипиды пищиЛНП-РцLRPапо-Eхолестеринэфиры холестеринажелчные кислотытриацилглицеридыPLTPЛПВПcПечень в обмене липопротеидовЛПЛ - липоппротеидлипаза;](/img/tmb/14/1390478/d2219b4876c4682c0948b508898b861a-720x.jpg "Регуляция обмена липидов")
![LXRELXRRXRмРНК ABCA1стериныАSREмРНК CEHSRESREBPSREBPстерины[SCAP]БМеханизмы (А) стимулирующего влияния стеринов на экспрессию ABCA1 (ABCG1, SR-BI,](/img/tmb/14/1390478/130e7371820894a14507476d2ea1336b-720x.jpg "Регуляция обмена липидов")
Слайд 3
ТГ
Хиломикрон
ФЛ
ТГ
Аполипопротеины
Плотность
Рецепторы/
функция
Апо B-48 (основной)
1,21
Апо E
R ЛНП (апо B/E-R)
R ремнантов
(апо E-R)
Апо B-100
R ЛНП (апо B/E-R)
Апо C-III (~50%)
Апо
B-100 R ЛНП (апо B/E-R)
Апо A-IV
Апо СII
Апо E (10-20%)
R ЛНП (апо B/E-R)
Апо A-I
Апо A-IV
Апо C-I (10%)
Ингибирует связывание с R, родственным R ЛНП
Апо A-II
Апо А-V
Стабилизирует ЛВП
Не связывается с R
Апо E
R ЛНП (апо B/E-R)
Альбумин
Липопротеины крови
Холестерин
Фосфолипиды
Триацилглицериды
Свободные жирные кислоты
5: 5: 5: 1, ∑ 5 ± 2 мг/мл
Активирует
липопротеинлипазу
Слайд 4
Кишечник
Печень
синтез ТГ, синтез ЖК,
синтез холестерина , желчных кислот
Лимфа
Кровь
эндотелий
–
ЛПЛ
Адипоциты
синтез ТГ,
синтез ЖК
Мышцы и другие перифереческие
ткани
окисление СЖК
Хиломи-крон
СЖК
желчные кислоты
ЛОНП
СЖК
СЖК
СЖК
кетолиз
ремнант
липолиз
ЛПП
ЛНП
ЛВП
параоксоназа
Апо-АI
окисление
СЖКкетогенез
ЛНП
ЛНП
ЛВП
Апо-АI
Апо-АI
Слайд 5
Гидролиз триацилглицеридов панкреатической липазой
Внеклеточные липазы
Панкреатическая липаза. Субстрат –
триглицериды (связи в положениях 1 и 3)
Белки 1 и
2, родственные панкреатической липазе. Субстраты – триглицериды и фосфолипиды Печеночная липаза. Субстрат – эфиры холестерина
Липопротеинлипаза. Субстрат – триглицериды (связи в положениях 1 и 3)
Эндотелиальная липаза (фосфолипаза A1). Субстрат – фосфолипиды (связь в положении 1)
Фосфатидилсериновая фосфолипаза A1. Субстрат –(лизо)фосфатидилсерин (связь в положении 1)/воспаление/
Внеклеточные липазы заякориваются на наружной поверхности клеток через гепарансульфатные протеогликаны или фосфатидилинозитидгликановую группу
Гидролиз эфиров холестерина печеночной липазой
Липаза
Липо-протеин
Рецептор
Эндоцитоз
Печеночная липаза и липопротеинлипаза стимулируют эндоцитоз комплексов липопротеинов с рецепторами
Слайд 6
Структурно-функциональная организация рецепторов липопротеинов
низкой (LDLR) и очень
низкой плотности (VLDLR).
Обогащенные Cys повторы класса A
Обогащенные Cys повторы
типа EGFПовторы класса B
1
839
Сигнал эндоцитоза
Фосфотирозил
Кластер O-олигосахаридов
ЛНП-Рц (LDLR)
Лиганды ЛНП-Рц:
ЛНП (apo-E и apo-B100), ЛОНП, ЛПП
Регуляция ЛНП-Рц:
В печени индуцируется эстрогенами, подавляется холестерином
1
846
ЛОНП-Рц
(VLDLR)
Цитоплазма
Лиганды ЛОНП-Рц : (apo-E)
ЛОНП, ЛПП,но не ЛНП,
хиломикроны
Регуляция: индуцируются Т3,Т4, Е, инсулином,
подавляются цАМФ, липидной диетой
Экспрессия:
ЛОНП-Рц – потребители жирных кислот
(сердце, скелетная мышца, адипоциты,
клетки сосудов и микроглии)
ЛНП-Рц – клетки элиминации
холестерина (гепатоциты, макрофаги)
Адаптация экспрессии ЛНП-Рц печени к режиму питания:
Поступление холестерина в печень
Слайд 7
1
552
Топология рецептора-мусорщика SR-BI/CLA-1 (семейство CD36)
цитоплазма
Лиганды SR-BI:
ЛВП, обогащенные
холестерином, окисленные липиды , фосфолипиды, эфиры холестерина, гликозилированные белки,
апоптотические клетки (через фосфатидилсерин),Экспрессия:
широкая
Сплайсинговый вариант SR-BII включает потенциальные сайты взаимодействия с белками, содержащими домены SH3 и SH2
Рецептор-мусорщик CD36
1
472
пальмитат
Нокаут гена CD36 ингибирует атерогенез
Адаптация SR-BI печени к режиму питания
Холестерин пищи
LXR
LXRE
мРНК SR-BI
scavenger receptor class B
Слайд 8
273
1
36
57
144
155
172
264
243
256
140
S
цитоплазматический конец
шейка
лектиновый домен C-типа
ТМ
Доменная организация лектиноподобного рецептора 1
окисленных липопротеинов низкой плотности, LOX-1
Функции LOX-1:
Рецепция и интернализация окисленных
ЛНПСвязывание Hsp70 при презентации антигена
Адгезия лейкоцитов
Рецепция конечных продуктов усиленного гликозилирования (AGE)
Адгезия активированных тромбоцитов, моноцитов, апоптотических клеток, бактерий
Индукторы LOX-1:
Провоспалительные цитокины (ФНОα,
ИФНγ, ИЛ-6)
Гиперлипидемия
Гипертензия, ангиотензин II, эндотелин
Сахарный диабет
OxLDL, активные формы кислорода
Экспрессия LOX-1:
Эндотелий
Гладкомышечные клетки сосудов
Макрофаги
Дендритные клетки
Нокаут гена LOX-1
ингибирует атерогенез
В отличие от ЛНП-Рц
не подавляется избытком
холестерина
Слайд 9
Белки-транспортеры жирных кислот
А. Транслоказа жирных кислот/рецептор-мусорщик CD36 (FAT/CD36)
Б.
Белки транспорта жирных кислот (FATP)
Цитоплазма
Мембрана
пальмитат
гликозильные
остатки
1
472
Б
А
646
1
АТФ
Мембрана
Цитоплазма
Слайд 11
Регуляция липолиза в адипоцитах
В состоянии покоя (А) гормончувствительная
липаза (HSL) неактивна, а липиды защищены
слоем молекул перилипина (Per).
b-Адренергическая стимуляция (Б) через цАМФ и PKA вызывает фосфорилирование, активацию и перемещение HSL к липидной капле. Параллельное
фосфорилирование Per ведет к его удалению с поверхности липидной капли с открытием доступа
субстрата для HSL. Белок, связывающий жирные кислоты (FABP), обеспечивает отток образующихся
жирных кислот (FA), препятствуя ингибированию HSL продуктом
Нокаут гена перилипина:
снижение жировых запасов
HSL гидролизует
сложноэфирные связи
в положениях 1 и 3
глицерина
Слайд 12 Гормональная регуляция белков, участвующих в липолизе, перилипина и
гормончувствительной липазы (HSL)
катехоламины
цАМФ
PDE3B
PKA
MAPK
Перилипин
HSL
инсулин
протеинфосфатаза
?
Работа, стресс
Прием пищи
Воспаление
TNFα
JNK
Воспаление
TNFα
ингибирование экспрессии
PPARγ
глюкокортикоиды
стресс
[индукция экспрессии]
T3
[PKB]
Нокаут HSL: самцы бесплодны
ANP
цГМФ
ПК-G
Слайд 13
R-COOH
R-CO-S-CoA
CH3-CO-S-CoA
Цикл
Кребса
CO2
НАДH(ФАДH2)
АТФ
Жирная
кислота
Ацил-CoA
Ацетил-CoA
Триацилглицериды
фосфолипиды
АТФ
(ГТФ)
CoASH
Окислительное
фосфорилирование
Активация
b-Окисление
Окисление
Этапы окисления жирной кислоты
сначала в пероксисомах, потом
– в митохондриях
Слайд 16
Гидроксиметилглутарил-CoA синтаза 2 в кетогенезе
кетогруппа
ацетоацетат
HMG-CoA синтаза 2
– митохондриальный
изозим,- осуществляет биосинтез кетоновых тел
Слайд 17
-211
мРНК HMGCS2
IRS
PPRE
GС
инсулин
PKB
+1
жирные кислоты
CREB
глюкагон
PKA
PI3K
CRE
CREB
глюкагон
PKA
-553
Механизмы регуляции HMG-CoA синтазы 2
на
транскрипционном уровне
GRE
-995
глюкокорти-коиды
GR
?
GC-rich motifs
Слайд 19
Этапы синтеза жирных кислот
CH3-CO-SCoA
Митохондрия
Оксалоацетат
Ацетил-CoA
Цитрат
CoASH
CoASH
CH3-CO-SCoA
Ацетил-CoA
АТФ
АТФ-цитратлиаза
CO2
COOH-CH2-CO-SCoA
АТФ
Малонил-CoA
Ацетил-CoA карбоксилаза
R-CO-SCoA
Ацил-CoA
Синтаза
жирных
кислот
Цитозоль
НАДФH
Индукторы липосинтеза –
углеводы
пищи и инсулин
триглицериды
Слайд 24
Регуляция активности SREBP на посттрансляционном уровне.
S1P, S2P –
металлопротеиназы; SCAP – SREBP cleavage-activating; INSIG – индуцируемый инсулином
генWD
Reg
S1P
S2P
SRE
мРНК
ядро
комплекс Гольджи
эндоплазматический ретикулум
мембрана ЭР
Слайд 25
Ауторегуляция уровня холестерина в печени
↑холестерин
оксистерины
SCAP
SREBP активация
рецептор ЛНП
ферменты синтеза
холестерина
холестерин крови
аккумуляция холестерина в печени
Слайд 26
мРНК SREBP1c
SRE
эффекторные гены
липосинтез
HRE
LXR
стерины
полиненасыщенные жирные кислоты
(конкурентное
ингибирование)
инсулин
PI3K
PKB
?
глюкагон
цАМФ
MAPK p38?
Регуляция активности SREBP1c на транскрипционном уровне
глюкоза
SREBP1c
инсулин
глюкагон
липосинтез
глюкокиназа(утилизация глюкозы)
Слайд 28
хиломикроны
LDL
HDL
рецепторы
LDLR
SR-B1
(эндоцитоз)
холестерин
этерифицированный холестерин
CEH
ACAT
ацил
ацил-CoA
гепатоцит
ацетил-CoA
гидроксиметил-глутарил-CoA
ацетоацетил-CoA
фарнезол
мевалонат
Желчные кислоты
желчь
(~50%)
HMG-CoA-R
транспортер
ABCB11
PLTP
Обмен холестерина в печени
Обозначения: LDL –
липопротеиды низкой плотности; HDL – липопротеиды высокой плотности;
LDLR
и SR-B1 – соответствующие рецепторы; ACAT - ацил-CoA-холестеролацилтрансфераза; CEH – холестерилэфиргидролаза; HMG-CoA-R - гидроксиметил-глутарил-CoA-редуктаза;
PLTP – белок переноса фосфолипидов плазмы.
Сенсоры производных холестерина:
рецепторы фарнезоидов (FXR),
рецепторы прегнанов (PXR),
рецепторы печени (LXR)
транспортер
ABCG5,ABCG8
Слайд 29
CYP7A1
Холестерин
Желчные кислоты
BACS
КоA-SH
АТФ
Тиоэфиры КоA-
желчные кислоты
глицин
таурин
Конъюгаты желчных кислот с
глицином
и таурином
BAT
7α-гидроксилаза (P4507α)
желчные кислоты-КоA-синтаза
желчная кислота-КоA:аминокислота
N-ацетилтрансфераза
желчь
Слайд 30
Урсодезоксихолевая кислота
Желчные кислоты: превращения и сенсоры. Урсодезоксихолевая кислота
(7β-эпимер хенодезоксихолевой кислоты) является не агонистом, как другие желчные
кислоты, а антагонистом рецептора X фарнезоидов (FXR).
Слайд 32
Центральная
вена
Воротная
вена
Печеночная
артерия
Желчный
проток
Желчный
капилляр
Синусоид
Стрелками указано направление движения жидкостей
Структура печеночной дольки
Гепатоциты
Зависимый от
желчных кислот желчеток (гепатоциты) 75% - активный
транспорт солей желчных кислот, фосфолипидов, холестерина через апикальную мембранугепатоцитов
Независимый от желчных кислот желчеток (холангиоциты) 25% - бикарбонат и восстановленный глутатион.
Желчь
Слайд 34
кровь
просвет кишечника
ABCG5
ABCG8
LXR
холестерин
В энтероцитах избыток холестерина через LXR индуцирует
преимущественно собственную экскрецию
ABCA1
фитостерины
Слайд 35
IBABP – intestinal bile acid binding protein
OST –
транспортер органических соединений
LRH1 - liver receptor homolog 1
Слайд 36
Транспортеры желчных кислот в гепатоцитах
Базолатеральная мембрана гепатоцита
Апикальная мембрана
Слайд 37
Система ауторегуляции содержания желчных кислот в
гепатоцитах с
участием сенсора желчных кислот FXR
Недостаточность FXR → рост
ТАГ, холестерина, желчных кислот в крови, проатерогенный профиль липопротеидов
Слайд 38
CYP7A1
Холестерин
Желчные кислоты
BACS
КоA-SH
АТФ
Тиоэфиры КоA-
желчные кислоты
глицин
таурин
Конъюгаты
желчных кислот
BAT
Система ауторегуляции обмена
желчных кислот в гепатоцитах с участием сенсора желчных кислот
рецептора фарнезоидов (FXR)CDCA – хенодезоксихолевая кислота; SHP – малый партнер гетеродимеризации;
LRH1 – гомолог 1 рецептора печени; CYP7A1 – 7α-гидроксилаза (P4507α); BACS –
желчные кислоты-КоA-синтаза; BAT – желчная кислота-КоA:аминокислота N-ацетилтрансфераза
Сходно с CYP7A желчные кислоты подавляют экспрессию NTCP
Сходно с BACS и BAT желчные кислоты стимулируют экспрессию BSEP
LXR стимулирует экспрессию
гена CYP7A1 в клетках крысы
и мыши, но не человека.
Слайд 39 Избыток свободного холестерина и желчных кислот токсичен для
клеток
Сенсоры холестерина и желчных кислот обеспечивают ауторегуляцию содержания этих
стеринов в клетке, направленную на ограничение их концентрации посредством:-подавления биосинтеза и поступления в клетку
-стимуляции превращения в менее токсичные производные и выведения из клетки
Факты:
Мутации насоса экспорта желчных кислот из гепатоцитов BSEP (семейный внутрипеченочный холестаз типа 2) сопровождаются развитием гепатоцеллюлярной карциномомы;
Тот же результат – при нокауте сенсора желчных кислот FXR у мышей (30% мышей гибнут уже в первые 7 дней жизни)
Слайд 40
PXR
LCA
PXR
LCA
холестерин
CYP7A1
CDCA
энтерогепатическая циркуляция
OATP2
LCA
CYP3A
ОН-LCA
вхождение в гепатоцит
метаболизм
экскреция
Рецептор X прегнанов (PXR) в
ауторегуляции обмена желчных кислот
(элиминация литохолевой кислоты)
CDCA- хенодезоксихолевая кислота; LCA
– литохолевая кислота; OATP2 –полипептидный транспортер органических анионов в гепатоцитах; CYP3A – цитохром, дополнительно гидроксилирующий желчные кислоты, снижающий их цитотоксичностьMRP4
MRP4 -семейство АТФ-связывающих
кассетных транспортеров ( белки множественной
резистентности к лекарствам)
Слайд 41 Сенсор желчных кислот TGR5 (GPCR19, M-BAR) в
регуляции обменных процессов
цАМФ
Дейодиназа-2 [бурый жир, скелетная мышца]
Термогенез (адаптация
к избыточному поступлению липидов с пищей)Подавление функций макрофагов (фагоцитоза, продукции провоспалительных цитокинов
Ограничение иммунной защиты
Активация рецептора ЭФР
Активация MAPK каскада
Пролиферация
Нокаут TGR5: склонность к ожирению
Слайд 43
Связь обмена стеринов с другими
видами обмена липидов
FXR/RXR
PLTP
апо – С – II , апо
- AV Снижение уровня
триглицеридов крови
желчные кислоты
Доставка фосфолипидов и
холестерина в печень
апо- В, МТP
(снижение
секреции
ЛОНП крови)
MTP - microsomal triglyceride transfer protein
Активация липопротеидлипазы
Слайд 44
MTP
Апо-B
триглицериды
эфиры холестерина
фосфолипиды
ЛПОНП
HNF-4
HNF-1
промотор MTP
HNF-4
промотор HNF-1
промотор SHP
SHP
HNF-4
промотор Апо-B
промотор HNF-4
HNF-4
Апо-AV
промотор Апо-AV
LPL
Связь
обмена холестерина и триглицеридов. Желчные кислоты снижают секрецию липопротеидов
очень низкой плотности (ЛПОНП) клетками печени и кишечника посредством ингибирования экспрессии
аполипопротеина B (Апо-B) и микросомального белка транспорта триглицеридов (MTP).
Желчные кислоты подавляют перенос триглицеридов на Апо-B в печени и ускоряют утилизацию ЛПОНП
посредством активации липопротеидлипазы (LPL) через усиление экспрессии Апо-AV. CDCA – хенодезоксихолевая
кислота; FXR – ядерный рецептор фарнезоидов (сенсор желчных кислот); SHP – малый
партнер гетеродимеризации ядерных рецепторов; HNF-4 и -1 – ядерные факторы печени 4 и 1.
Слайд 45
PPARα
Промотор UGT2B4
UGT2B4
жирная кислота
HDCA
HDCA-глюкуронид
экскреция
УДФ-глюкуронид
Обратная связь обмена желчных и жирных
кислот.
Жирные кислоты через рецептор α активаторов пролиферации пероксисом
(PPARα) повышают в печени экспрессию УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT), которая за счет образования глюкуронидов желчных кислот обеспечивает их ускоренную экскрецию. HDCA – гиодезоксихолевая кислота.
Слайд 46
Печень
ЛПВП2
SR-B1
ЛПВП3
ЛХАТ
Насцентные
ЛПВП
ЛНП-Рц
ЛНП-Рц
Периферическая
клетка
ЛПНП
ЛППП
Печеночная
липаза
ЛНП-Рц
ЛПОНП
ЛПЛ [жир,
мышцы]
Ремнанты
хиломикронов
Хиломикроны
ЛПЛ [жир,
мышцы]
Кишечник
Желчь
Липиды пищи
ЛНП-Рц
LRP
апо-E
холестерин
эфиры холестерина
желчные кислоты
триацилглицериды
PLTP
ЛПВПc
Печень в
обмене липопротеидов
ЛПЛ - липоппротеидлипаза; ЛХАТ - лецитин: холестеролацилтрансфераза; PLTP
- белок транспорта фосфолипидов; ЛНП-Рц - рецепторы липопротеидов низкой плотности; LRP - белок, родственный ЛНП-Рц; SR-B1 - рецептор-мусорщик B1. (параоксоназа)
Слайд 47
♀ - более эффективная доставка холестерина в печень
Более
высокий уровень ЛПВП за счет:
апо-А-I , основного аполипопротеина ЛВП
>активность печеночной эндотелиальной липазы , разрушающей ЛВП в печени <
уровень ЛНП-Рц в печени >
Эстрогены повышают экспрессию ЛНП-Рц в печени
Половые различия в риске развития желчно-каменной болезни
( холестеринового холелитиаза) и атерогенеза.
♀ - менее эффективная элиминация холестерина из печени,
т.к. снижена экспрессия 7α-гидроксилазы холестерина
Индекс литогенности желчи = содержание холестерина в желчи/максимальное его к-во,
растворяющееся при данном уровне желчных кислот и фосфолипидов
Слайд 48
Жирные кислоты
Холестерин
Эфиры холестерина
CEH
ACAT
ABCA1
ABCG1
SR-BI
ЛВП3
апоA-I
Липиды
Пиноцитоз
ЛНП
Рецепторный транспорт
ЛНП-Рц
SR-A
CD36
Сенсоры
апоE
ЛВП2
ЛВП1
(LCAT)
(LCAT)
Важнейшие элементы системы обмена холестерина
в макрофагах
CEH – гидролаза эфиров холестерина; ACAT –
ацил-коэнзим A:холестеринацилтрансфераза: ABCA1 и ABCG1 – кассетные АТФ-связывающие транспортеры холестерина; SR-BI – рецептор-мусорщик BI; ЛВП, ЛНП – липопротеиды высокой, низкой плотности; ЛПЛ – липопротеидлипаза; апоA-I, апоE – аполипопротеины[метаболизм]
Слайд 49
LXRE
LXR
RXR
мРНК ABCA1
стерины
А
SRE
мРНК CEH
SRE
SREBP
SREBP
стерины
[SCAP]
Б
Механизмы (А) стимулирующего влияния стеринов на
