Слайд 2
ОБМЕН УГЛЕВОДОВ
АКТУАЛЬНОСТЬ
Для постоянного синтеза в клетке энергии необходима
согласованная работа метаболических путей, обеспечивающих, при меняющихся условиях, «энергетический
гомеостаз»
ЦЕЛЬ ЛЕКЦИИ:
Дать преставления о механизмах субстратной и гормональной регуляции углеводного обмена в организме человека
Слайд 3
ПЛАН ЛЕКЦИИ
1. Гликогеногенез. Гликогенолиз.
Регуляция.
2. Глюконеогенез. Ход
процесса.
3. Сахар крови, его регуляция
4. Биохимия сахарного диабета
Слайд 4
ГЛИКОГЕНОГЕНЕЗ - СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА
А. ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ЭТАПЫ:
1-й ЭТАП -
Фосфорилирование глюкозы
ГЛЮКОЗА + АТФ → ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ + АДФ
гексокиназа
2-й ЭТАП - фосфоглюкомутазная реакция:
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ → ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ
фосфоглюкомутаза
Слайд 5
ГЛИКОГЕНОГЕНЕЗ (продолжение)
Б. СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА:
1-я стадия синтеза:
ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ+ УТФ
→ УДФ-глюкоза + РР
УДФ-глюкопирофосфорилаза
2-я стадия синтеза:
УДФ-глюкоза +(С6Н10О5)n → УДФ + (С6Н10О5)n+1
гликогенсинтаза
УДФ + АТФ → УТФ + АДФ
нуклеозиддифосфаткиназа
Слайд 6
МЕХАНИЗМЫ ВЕТВЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА
ВЕТВЯЩИЙ ФЕРМЕНТ:
амило-1,4→1,6-трансглюкозидаза - переносит фрагмент цепи
(6 остатков глюкозы) из линейной цепи и присоединяет его
α-1,6-глюкозидной связью.
Слайд 7
ГЛИКОГЕНОЛИЗ - распад ГЛИКОГЕНА
ПУТИ МОБИЛИЗАЦИИ (РАСПАДА) ГЛИКОГЕНА:
1. ФОСФОРОЛИТИЧЕСКИЙ ПУТЬ -
расщепление α -1,4-глюкозидных связей -
фермент - гликогенфосфорилаза
2. ГИДРОЛИТИЧЕСКИЙ ПУТЬ -
расщепление α -1,6-глюкозидных связей -
ферменты: амило-1,6-глюкозидаза (клетки),
α,β,γ-амилазы, α-1,6-глюкозидазы
(кишечник).
Слайд 8
ГЛИКОГЕНОЛИЗ - распад ГЛИКОГЕНА
МЕХАНИЗМ АКТИВАЦИИ ГЛИКОГЕНОЛИЗА
Аденилатциклаза
(неактивная)
Адреналин, глюкагон → ↓
Аденилатциклаза (активная)
АТФ → цАМФ
↓
протеинкиназа неакт. → протеинкиназа акт.
↓
Слайд 9
ГЛИКОГЕНОЛИЗ (продолжение)
Киназа фосфорилазы НА → Киназа фосфорилазы А
↓
Гликогенфосфорилаза А ← Гликогенфосфорилаза НА
↓
Гликоген (С6Н10О5)n → (С6Н10О5)n-1 + →
Глюкозо-1-ф → Глюкозо-6-ф → Глюкоза
фосфоглюкомутаза фосфатаза ↓
кровь
Слайд 10
МЕХАНИЗМЫ ДЕВЕТВЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА
ДЕВЕТВЯЩИЕ ФЕРМЕНТЫ:
α-1,4→ α-1,4-глюкантрансфераза
(переносит трисахаридный фрагмент
на другую цепь в α-1,4 положение)
амило-1,6-глюкозидаза
(отщепляет от места
ветвления остаток глюкозы в α-1,6 положении)
Слайд 11
ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ (ГНГ)
ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ - СИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ ИЗ НЕУГЛЕВОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
СУБСТРАТЫ
ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА:
пируват,
лактат,
глицерин,
аминокислоты
МЕСТО ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА:
основное - печень,
менее интенсивно - почки,
слизистая кишечника
Слайд 12
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА - ЭТО МОДИФИКАЦИЯ
ПУТЕЙ
ГЛИКОЛИЗА
И ЦИКЛА КРЕБСА
ПРОСТОЕ ОБРАЩЕНИЕ РЕАКЦИИ ГЛИКОЛИЗА НЕВОЗМОЖНО. ЭТОМУ ПРЕПЯТСТВУЮТ НЕОБРАТИМЫЕ РЕАКЦИИ ГЛИКОЛИЗА:
пируваткиназная (фосфоенолпируват → пируват)
фосфофруктокиназная (фр-6-ф → фр-1,6-диф)
гексокиназная (глюкоза → глюкозо-6-фосфат)
Слайд 13
КЛЮЧЕВЫЕ ФЕРМЕНТЫ ГНГ
НЕОБРАТИМЫЕ РЕАКЦИИ ГЛИКОЛИЗА ПРЕОДОЛЕВАЮТСЯ С УЧАСТИЕМ
СПЕЦИФИЧЕСКИХ (КЛЮЧЕВЫХ) ФЕРМЕНТОВ:
1. ПИРУВАТКАРБОКСИЛАЗА
2. ФОСФОЕНОЛПИРУВАТКАРБОКСИКИНАЗА
3. ФРУКТОЗО-1,6-БИСФОСФАТАЗА
4. ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТАЗА
Слайд 14
ХОД РЕАКЦИЙ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА
лактатдегидрогеназа
ПИРУВАТ ↔ ЛАКТАТ
+СО2 + АТФ + БИОТИН ↓ пируваткарбоксилаза
- СО2 + ГТФ ОКСАЛОАЦЕТАТ ↔ МАЛАТ
↓ фосфоенолпируваткарбоксикиназа
ФОСФОЕНОЛПИРУВАТ
↑↓енолаза
Слайд 15
ХОД РЕАКЦИЙ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА
(продолжение)
2-ФОСФОГЛИЦЕРАТ
↑↓ фосфоглицеромутаза
3-ФОСФОГЛИЦЕРАТ
АТФ → ↑↓ фосфоглицераткиназа
1,3-ДИФОСФОГЛИЦЕРАТ
НАДН → ↑↓ ГлД-ф-дегидрогеназа
триозофосфатизомераза
ГЛИЦЕРАЛЬДЕГИД-3-Ф ↔ ДИГИДРОКСИАЦЕТОНФОСФАТ
↑↓ альдолаза
Слайд 16
ХОД РЕАКЦИЙ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА
(продолжение)
ФРУКТОЗО-1,6-БИФОСФАТ
↓ фруктозо-1,6-бисфосфотаза
ФРУКТОЗО-6-ФОСФАТ
↑↓ гексозофосфатизомераза
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ
↓ глюкозо-6-фосфатаза
ГЛЮКОЗА → КРОВЬ
Слайд 17
ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ из АМИНОКИСЛОТ
В РЕЗУЛЬТАТЕ ПЕРЕАМИНИРОВАНИЯ и ТРАНСАМИНИРОВАНИЯ АМИНОКИСЛОТЫ
ПРЕВРАЩАЮТСЯ в ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА и ЦИКЛА КРЕБСА:
В
ПИРУВАТ - триптофан, аланин, серин,
гидроксипролин, цистеин,
треонин, глицин
В ГЛУТАМАТ→α-КЕТОГЛУТАРАТ- пролин,
аргинин, глутамин, гистидин
Слайд 18
ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ из АМИНОКИСЛОТ (продолжение)
В СУКЦИНИЛ КоА - изолейцин,
метионин,
валин
В ФУМАРАТ - тирозин, фенилаланин
В ОКСАЛОАЦЕТАТ - аспарагин
Слайд 19
ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ ИЗ ГЛИЦЕРИНА
ГЛИЦЕРИН:
1. Глицерин + АТФ → глицерол-3-фосфат
+ АДФ
глицеролкиназа
2. Глицерол-3-фосфат → дигидроксиацетонфосфат
глицерол-3-фосфатдегидрогеназа
3. Дигидроксиацеитонфосфат ↔ ГЛИЦЕРАЛЬДЕГИД-3-Ф
триозофосфатизомераза
4. ГЛИЦЕРАЛЬДЕГИД-3-Ф → ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ
Слайд 20
РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ПОДДЕРЖАНИЕ ПОСТОЯННОГО УРОВНЯ
ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
(3,3 - 5,5
ммоль/л):
Субстратная регуляция (молекулярный уровень регуляции),
Гормональная регуляция (системный уровень регуляции).
Слайд 21
СУБСТРАТНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
ГЛЮКОЗО-ЖИРНОКИСЛОТНЫЙ ЦИКЛ
(ЦИКЛ РЭНДЛА)
ГЛЮКОЗА КРОВИ↓
→ ЛИПОЛИЗ↑ → ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ↑ → АЦЕТИЛ-КоА, ЦИТРАТ↑ →
ФОСФОФРУКТОКИНАЗА↓ → ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ↑ → ГЕКСОКИНАЗА↓ → ГЛИКОЛИЗ↓ → ГЛЮКОЗА КРОВИ↑
Слайд 22
ГЛЮКОЗО-ЛАКТАТНЫЙ ЦИКЛ (цикл КОРИ)
МЕЖОРГАННЫЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ЦИКЛ:
ПЕЧЕНЬ
⎮ КРОВЬ ⎮
МЫШЦЫ
глюкоза → глюкоза → глюкоза
↑ ↓
пируват пируват
↑ ↓
лактат ← лактат ← лактат
Слайд 23
ГЛЮКОЗО-АЛАНИНОВЫЙ ЦИКЛ
ПЕЧЕНЬ ⎮
КРОВЬ ⎮
МЫШЦЫ
глюкоза → глюкоза → глюкоза
↑ ↑
пируват пируват
↑ ↑ ↓ ↓ +NH3
лактат ↑ ← лактат ← лактат ↓ (АлТ)
↑ ↓
аланин ← аланин ← аланин
↓ → NH3 → мочевина
Слайд 24
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
МЕХАНИЗМЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ:
А. КОНТРОЛЬ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА
- ковалентная модификация фермента путем фосфорилирования/дефосфорилирования
Б.
КОНТРОЛЬ КОЛИЧЕСТВА ФЕРМЕНТА
ОСУЩУСТВЛЯЕТСЯ ГОРМОНАМИ ЧЕРЕЗ КОНТРОЛЬ СИНТЕЗА ФЕРМЕНТОВ
Слайд 25
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ (продолжение)
РЕГУЛЯЦИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
БИОСИНТЕЗ ⎮УТИЛИЗАЦИЯ
повышение глюкозы⎮ снижение глюкозы
быстрая адреналин ⎮ инсулин
регуляция глюкагон ⎮
⎮
медленная глюкокор- ⎮ инсулин
регуляция тикоиды ⎮
Слайд 26
БИОСИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ
Адреналин, глюкагон
рецептор ↓
акт. аденилатциклазы ↓
синтез цАМФ
↑
↓
акт протеинкиназы
↓
↓ гликогенсинтаза гликогенфосфорилаза ↑
↓ гликогеногенез
гликогенолиз ↑
Слайд 27
БИОСИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
рецептор ↓
гормон-рецепторный комплекс ↓
взаимодействие с ДНК ↓
↓
индукция синтеза
ключевых ферментов ГНГ ↓
↓ гликолиз
глюконеогенез ↑
Слайд 28
УТИЛИЗАЦИЯ ГЛЮКОЗЫ
ИНСУЛИН
- быстрая регуляция
(фосфорилирование \ дефосфорилирование ферментов)
- медленная регуляция
(индукция синтеза м-РНК)
Слайд 30
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА
МЕХАНИЗМ БЫСТРОЙ РЕГУЛЯЦИИ:
Рецептор инсулина – тирозиновая
протеинкиназа
Тир-ПК фосфорилирует по тирозину белки:
Фосфопротеинфосфотазы – отщепляет
Н3РО4
от серина и треонина в белках,
Фосфодиэстеразы – превращает цАМФ в АМФ,
Тирозиновые протеинфосфатазы – дефосфорилирует рецептор инсулина,
Слайд 31
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА (продолжение)
встраивает Глют-4 в мембрану:
- активируется
перенос глюкозы через плазматическую мембрану в клетку,
-
активирует гексокиназу, глюкокиназу
(гл-6-ф запирается в клетке),
- активирует фосфодиэстеразу → расщепляет цАМФ → ингибируется цАМФ-зависимая протеинкиназа → блокируется фосфорилирование ферментов →
→ активируется ГЛИКОГЕНСИНТАЗА,
ингибируется глюконеогенез и липолиз
Слайд 32
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА (продолжение)
МЕХАНИЗМ МЕДЛЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ:
АКТИВИРУЕТ регуляторные белки
ядра - повышает экспрессию генов, индуцирует синтез ферментов гликолиза:
- глюкокиназу, пируваткиназу,
Активирует:
- фосфофруктокиназу,
- пируватдегидрогеназный комплекс,
Слайд 33
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА (продолжение)
Индуцирует ферменты липогенеза:
- пальмитатсинтазу,
- ацетил-КоА-карбоксилазу,
-
цитратлиазу,
- Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (ПФЦ)
В ЦЕЛОМ: активируется УТИЛИЗАЦИЯ глюкозы клеткой →
уровень глюкозы в крови снижается
абсорбционный постабсорбционный периоды
инсулин адреналин кортизол
2 часа
Слайд 35
САХАРНАЯ КРИВАЯ
После приема углеводов развивается алиментарная гипергликемия →
выбрасывается инсулин
Уровень глюкозы крови через 2 часа приходит к
норме
При голодании активируется гликогенолиз (в первые 12 часов), затем глюконеогенез
Слайд 36
ГИПОГЛИКЕМИЯ
Нормальное содержание глюкозы в плазме
3.3-5.5 ммоль/л.
ГИПОГЛИКЕМИЯ - снижение концентрации глюкозы ниже 3.3 ммоль/л,
ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА -
снижение концентрации глюкозы ниже
2.7 ммоль/л
Слайд 37
ГИПОГЛИКЕМИЯ (продолжение)
Физиологическая гипогликемия:
развивается вслед за алиментарной гипергликемией
(компенсаторный выброс инсулина),
после тяжелой и длительной мышечной работы (некомпенсированный
расход углеводов),
в период лактации у женщин.
Слайд 38
ГИПОГЛИКЕМИЯ (продолжение)
Патологическая гипогликемия:
передозировка инсулина,
гиперинсулинизм при опухолях ПЖ,
заболевание почек
со снижением сахарного порога,
нарушения всасывания сахаров
Слайд 39
ГИПОГЛИКЕМИЯ (продолжение)
заболевания печени с нарушением процессов синтеза гликогена
и глюконеогенеза,
недостаточность надпочечников (дефицит глюкокортикоидов),
галактоземия и гликогенозы,
алиментарная гипогликемия (голодание,
отсутствие углеводов в пище),
семейная гипогликемия.
Слайд 40
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ - превышение концентрации глюкозы 6.0 ммоль/л,
ГЛЮКОЗУРИЯ -
превышение концентрации глюкозы в крови 10.0 ммоль/л,
ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА -
повышение концентрации глюкозы до
22.0 ммоль/л и выше
Слайд 41
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
Физиологическая гипергликемия:
алиментарная (после приема углеводистой пищи),
нейрогенная (выброс катехоламинов,
активирующих распад гликогена)
Слайд 42
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
Патологическая гипергликемия:
сахарный диабет (недостаток инсулина),
повышенная секреция контринсулярных гормонов
- СТГ, АКТГ (опухоли гипофиза, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия),
опухоли надпочечников
( повышенная продукция глюкокортикоидов),
Слайд 43
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
Поражения мозга
Гиперфункция щитовидной железы,
Патология печени (нарушение депонирования гликогена)
Слайд 44
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ I ТИПА -
инсулинзависимый
Абсолютная недостаточность инсулина (ювенильный,
юношеский диабет)
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ II ТИПА -
инсулиннезависимый
Относительная недостаточность инсулина (молекулярные дефекты инсулина)
Слайд 45
ПРОЯВЛЕНИЯ ДИАБЕТА
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
ГЛЮКОЗУРИЯ и ПОЛИУРИЯ
КЕТОНЕМИЯ и КЕТОНУРИЯ
КЕТОАЦИДОЗ - нарушение
кислотно-щелочного баланса в организме
ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ АЗОТИСТЫЙ БАЛАНС
ГИПЕРОСМОТИЧЕСКАЯ ДЕГИДРАТАЦИЯ
Слайд 46
БИОХИМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДИАБЕТЕ
недостаток инсулина
↓
глюкоза не поступает в клетку
↓
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ и ГЛЮКОЗУРИЯ
↓
снижение глюкозо-6-фосфата в клетке
Слайд 47
↓
снижение пирувата, оксалоацетата
↓
снижение активности цикла Кребса
↓
снижение синтеза АТФ в клетке
↓
тотальный энергодефицит
Слайд 48
↓
выброс адреналина и глюкагона
↓
распад гликогена
в печени и мышцах
↓
нарастание гипергликемии
↓
выброс глюкокортикоидов
Слайд 49
↓
активация глюконеогенеза
↓
нарастание гипергликемии
↓
активация липолиза
↓
увеличение жирных кислот в крови
Слайд 50
↓
избыток ацетил-КоА
↓
активация синтеза кетоновых тел
(ацетоуксусная, бета-оксимасляная кислоты, ацетон)
↓
КЕТОНЕМИЯ
(КЕТОЗ) и КЕТОНУРИЯ
Слайд 51
↓
метаболический КЕТОАЦИДОЗ
↓
кетоацидотическая кома
Слайд 52
отрицательный азотистый баланс
Избыток глюкокортикоидов
↓
активация распада белка до аминокислот
↓
увеличение свободных аминокислот
↓
активация глюконеогенеза
↓
отрицательный азотистый баланс
Слайд 53
Гиперосмотическая дегидратация
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ, ГЛЮКОЗУРИЯ
↓
ГИПЕРОСМОЛЯРНОСТЬ ПЛАЗМЫ И МОЧИ
↓
ВЫХОД ЖИДКОСТИ ИЗ
ТКАНЕЙ И КЛЕТОК
↓
ОБЕЗВОЖИВАНИЕ (ДЕГИДРАТАЦИЯ)
Слайд 54
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
Глюкозурия→полиурия→ дегидратация
Избыток глюкозы → образование сорбитала → гиперосмолярность
тканевой жидкости → дегидратация клеток
Избыток глюкозы → неферментативное гликозилирование
белков (альбуминов, гемоглобина, эндотелия, почечного эпителия)
Слайд 55
ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЕ БЕЛКИ
Повышенная антигенная активность
Укорочен период полужизни,
Нарушение функции белков
(гемоглобина, эндотелия сосудов, почечного эпителия) → анемия, гипоальбуминемия, нарушение
микроциркуляции и трофики тканей