Слайд 2
Одно из условий существования живых организмов – согласованное
протекание всех химических и физических процессов в клетке.
В
процессе эволюции происходили отбор и закрепление тех регуляторных механизмов, которые наиболее эффективно обеспечивали согласованность физико-химических процессов в биологических системах.
У многоклеточных организмов для поддержания целостности организма, координации активности тканей и осуществления гибкой регуляции физиологических функций клеток в процессе эволюции выработался сложный механизм межклеточных взаимодействий, который реализуется с помощью сигнальных молекул.
Слайд 3
Пути регуляции функций клетки:
1. Изменение активности ферментов
2. Изменение
компартментализации веществ.
3. Топодинамическая регуляция.
4. Химическая модификация белков.
5. Экспрессия генома.
6.
Активация вторичных посредников.
Слайд 4
1. Первый путь регуляции клеточных функций обусловлен изменением
активности ферментов.
2. Роль компартментализации (пространственного разделения) метаболических процессов в
клетках эукариот очень велика. Локализация специфических метаболических процессов в цитозоле или в клеточных органоидах облегчает независимую регуляцию этих процессов и позволяет осуществить наиболее тонкую регуляцию метаболизма. Поскольку ферменты и субстраты зачастую разделены мембраной, изменение ее проницаемости для субстратов, несомненно, скажется на ходе ферментативных реакций.
Слайд 5
3. В связи с тем, что многие ферменты
клетки встроены в цитоплазматические мембраны, существует третий путь регуляции
клеточной активности – так называемая топодинамическая регуляция, основанная на динамической неоднородности распределения белков в мембране, их способности образовывать ассоциации. Объединение ферментов, катализирующих многоступенчатую последовательность метаболических реакций в макромолекулярный комплекс, позволяет координировать их работу и обеспечивает перемещение интермедиатов по метаболическому пути.
Слайд 6
4. Четвертым способом регуляции клеточной активности является химическая
модификация ферментов и других белков. В зависимости от того,
какая химическая группа присоединяется к белку, различают ацетилирование (введение остатка уксусной кислоты CH3CO-), аденилирование, гидроксилирование, метилирование, фосфорилирование и др.
Присоединение химической группы изменяет функциональную активность или свойства белка, например устойчивость к протеолизу. Некоторые модификации белка (гидроксилирование, метилирование) сохраняются в течение всей его жизни, другие – в течение нескольких часов, суток (ацетилирование, аденилирование), минут (фосфорилирование). Наиболее хорошо изучено фосфорилирование белков, которое представляет собой присоединение к белку фосфатной группы.
Слайд 7
Ферменты, отвечающие за присоединение фосфатных групп к белковым
молекулам, называют протеинкиназами. Источником фосфатной группы
служит ATP. Обратную реакцию
(дефосфорилирование) осуществляют протеинфосфатазы.
5. В качестве пятого способа регуляции клеточной активности следует назвать экспрессию генома. Регуляция количества белка в клетке осуществляется посредством индукции и репрессии его синтеза, т.е. в результате изменения скорости транскрипции соответствующего гена. У многоклеточных эукариот роль индукторов выполняют специфические регуляторы, например тиреоидные и стероидные гормоны.
Слайд 8
6. Шестым способом регуляции активности клеток является система,
связанная с так называемыми вторичными посредниками (медиаторами, мессенджерами).
Вследствие
взаимодействия сигнальной молекулы с рецептором мембраны внутри клетки вырабатываются так называемые вторичные посредники, которые запускают каскадный механизм, приводящий в конечном итоге к изменению активности клетки.
Слайд 9
Виды сигнальных молекул:
Небольшие липофильные молекулы, которые диффундируют через
мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами.
Липофильные молекулы, которые взаимодействуют
с рецепторами клеточной мембраны.
Гидрофильные молекулы, которые взаимодействуют с рецепторами клеточной мембраны (гидрофильные гормоны, факторы роста, цитокины, нейротрансмиттеры).
Слайд 10
К первой группе относятся стероидные гормоны, вырабатываемые половыми
железами и корой надпочечников.
Рецепторы стероидных гормонов обладают высокой избирательностью
к лиганду. Они представлены крупными белками (50–120 кДа), в отсутствии гормона расположенными в цитоплазме или ядре и включающими ряд доменов, которые выполняют определенные функции.
Слайд 11
Ко второй группе сигнальных молекул относятся производные арахидоновой
кислоты – эйкозаноиды (окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот, от греческого
слова eikosi – 20).
Их представителями являются простагландины, лейкотриены, простациклины и тромбоксаны. Эйкозаноиды образуются практически во всех клетках, их биосинтез инициируется фосфолипазой А2. Эйкозаноиды регулируют многие физиологические процессы: стимуляцию сокращения гладкомышечных клеток, болевые и воспалительные реакции, секрецию желудочного сока, агрегацию тромбоцитов и др. Наиболее хорошо из этой группы сигнальных молекул изучены простагландины.
Слайд 12
Третью группу сигнальных молекул составляют гидрофильные гормоны, факторы
роста, лимфокины (цитокины).
Гормоны вырабатываются специализированными эндокринными железами или клетками,
транспортируются к клеткам-мишеням посредством кровотока. Иногда факторы роста и цитокины объединяют в группу гистогормонов.
Общим для них является следующее:
вырабатываются обычными неэндокринными клетками;
распространяются путем диффузии в межклеточное пространство;
оказывают паракринное или аутокринное действие.
Слайд 13
Факторы роста представляют собой белки, которые стимулируют (ингибируют)
деление и развитие определенных клеток.
Примеры факторов роста:
эпидермальный
фактор роста;
фактор роста нейронов;
фактор роста фибробластов (клетки соединительной ткани организма, синтезирующие внеклеточный матрикс) и др.
Цитокины участвуют в воспалительных, иммунных и других защитных реакциях организма. В связи с этим они вырабатываются клетками иммунной системы.
Примерами цитокинов могут служить интерлейкины и интерфероны.
Слайд 14
Системы регуляции клеточной активности, обусловленной вторичными посредниками.
Выделяют 4
типа сигнализации действия сигнальных молекул :
Эндокринная сигнализация предполагает, что
сигнальные молекулы, чаще всего гормоны, образуются в клетках (эндокринные железы), находящихся на значительном расстоянии от клеток-мишеней, к которым доставляются, как правило, с током крови.
Слайд 15
При паракринной регуляции сигнальные молекулы, выделяемые секреторной клеткой,
действуют на близлежащие клетки-мишени. Синаптическая передача, характерная только для
нервной системы, в настоящем пособии рассматриваться не будет.
При аутокринной сигнализации сигнальная молекула, продуцируемая данной клеткой, оказывает воздействие на эту же самую клетку. Этим путем действуют многие факторы роста.
Слайд 16
Межклеточная коммуникация посредством внеклеточных сигнальных молекул включает несколько
основных этапов:
1. Биосинтез сигнальных молекул
2. Секреция сигнальных молекул
3. Транспорт
сигнальных молекул к клеткам-мишеням
4. Восприятие сигнала специфическим рецептором.
5. Изменение клеточного метаболизма или экспрессии генов, запускаемое лиганд*-рецепторным комплексом
6. Устранение действия сигнального механизма и прекращение клеточного ответа на сигнал.
* – Под лигандом здесь понимается сигнальная молекула.
Слайд 17
Механизм передачи сигнала с участием
вторичных посредников
Слайд 18
Клеточный рецептор — молекула на поверхности клетки, клеточных
органелл или растворенная в цитоплазме, специфически реагирующая изменением своей
пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определенного химического вещества, передающего внешний регуляторный сигнал и, в свою очередь, передающая этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, нередко при помощи так называемых вторичных посредников или трансмембранных ионных токов.
Слайд 19
Характеристики рецепторов:
Селективность
Насыщаемость
Сродство к лиганду.
Тканевая специфичность
Обратимость действия
Слайд 20
Селективность. Это свойство основано на строгой структурной специфичности.
Данный лиганд должен быть либо единственным веществом, связывающимся с
рецептором, либо эффективно конкурировать с другими за места связывания.
Насыщаемость.Число мест связывания должно бытьконечным
Сродство к лиганду. Насыщение происходит при
физиологических концентрациях агониста.
Агент, который переводит рецептор в активное состояние, называется агонистом.
В неактивное состояние рецептор переводит антагонист.
Слайд 21
4. Тканевая специфичность Связывание агониста происходит в той
ткани, где наблюдается его биологическое действие.
5. Обратимость действия. Блокада
связывания агониста с рецептором должна приводить к обратимости биологического эффекта.
Слайд 22
Классификация основанная на механизме передачи внеклеточного сигнала. Согласно
этому подходу, выделяют 4 типа рецепторов:
1. Рецепторы-каналы. Связывание с
лигандом приводит к изменению конформации рецептора, что позволяет определенным ионам проходить через канал. Результатом активации таких рецепторов является изменение мембранного потенциала или внутриклеточного уровня вторичного посредника.
Примеры: ионные каналы и никотиновый ацетилхолиновый рецептор в нервно-мышечном соединении; Са2+-каналы саркоплазматического ретикулума.
Слайд 23
2. Рецепторы, сопряженные с G-белками. В результате связывания
лиганда с рецептором активируется G-белок, который стимулирует или ингибирует
ферменты, производящие вторичные посредники.
Примеры: холинергические, адренергические и др.
Слайд 24
3. Каталитические рецепторы, проявляющие ферментативную активность. Этот класс
рецепторов включает несколько подтипов:
рецепторы, проявляющие гуанилатциклазную активность;
рецепторы, проявляющие фосфатазную
активность;
рецепторы, проявляющие тирозинкиназную активность.
К последней подгруппе принадлежат рецепторы инсулина, многих ростовых факторов.
Слайд 25
4. Рецепторы, не проявляющие каталитической активности, но сопряженные
с тирозинкиназой.
Связывание с лигандом приводит к димеризации мономерных
рецепторов, которые активируют тирозинкиназу.
Примеры: рецепторы цитокинов, интерферонов, некоторых ростовых факторов.
Слайд 26
Другая классификация клеточных рецепторов:
Механорецепторы (рассматриваются позже)
Терморецепторы (вообще не
рассматриваются)
Хеморецепторы
а) ионотропные
б) метаботропные →
Слайд 27
Хеморецепторы:
Рецептор-канал (рис.б);
Рецептор сопряженный с G-белком (рис.а);
Рецептор проявляющий ферментативную
активность (рис. г-ж);
Рецептор сопряженный с тирозинкиназой (но не проявляющий
ферментативной активности) (рис. в)
Слайд 28
1. Строение и механизм действия рецепторов-каналов.
Рецепторы-каналы - никотиновые
ацетилхолиновые рецепторы, находящиеся на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения. Никотиновый
ацетилхолиновый рецептор представляет собой гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, β, γ, δ), которые кодируются 4 разными генами. Он имеет 2 участка для связывания ацетилхолина. Связывание 2 молекул ацетилхолина с рецептором вызывает его конформационные изменения, что приводит к открыванию канала.
Время открытого состояния канала составляет примерно 1 мсек.
