Слайд 2
Реакции с участием ДНК
Репликация (самоудвоение ДНК)
Рекомбинация (обмен участками
между молекулами ДНК)
Репарация (самовосстановление ДНК)
Транскрипция (синтез РНК на ДНК)
Обратная
транскрипция (синтез ДНК на РНК – у некоторых вирусов)
Мутирование (изменение строения ДНК)
Слайд 3
Hарушения в одной из цепей ДНК – это
еще не мутация!
Мутон – наименьшая единица мутации – равен
паре комплементарных нуклеотидов.
Слайд 4
Генные мутации. Определение .
Слайд 5
Генные мутации – любые изменения последовательности
нуклеотидов гена
Слайд 6
Гены
структурные – кодируют белок или тРНК или
рРНК
регуляторные – регулируют работу структурных
уникальные – одна копия на
геном
повторяющиеся
Слайд 8
По причине
Спонтанные – причина не ясна
Индуцированные – вызваны
мутагенами
Мутагены – факторы, вызывающие мутации:
физические – например, температура, радиация
химические
– например, НNO2, иприт
биологические - например, вирусы
Слайд 9
По уровню
Генные –изменения в пределах одного гена
Хромосомные –
изменения строения хромосом
Геномные – изменения количества хромосом
Слайд 10
«Мутации транскрипции» и «мутации трансляции»
Виктор Маккьюсик
мутации, изменяющие последовательность
аминокислот в белке ответственны за 50-60% случаев моногенных болезней.
Остальные 40-50% приходятся на долю мутаций, затрагивающих экспрессию гена.
Изменение а/к состава белка “качественный” уровнь в виде в выраженных клинических фенотипах, таких как метгемоглобинемия или серповидно-клеточная анемия при мутациях гена бета-глобина.
Мутации, нарушающие нормальную экспрессию гена приводят к изменению количества генного продукта и проявляются фенотипами, связанными с недостаточностью того или иного белка.
Мутации транскрипции:
- мутации в области промотора
- мутации сплайсинга РНК, в том числе мутации в 5’-донорном сайте интрона, мутации в 3’-акцепторном сайте интрона и мутации, приводящие к возникновению новых сайтов сплайсинга.
- мутации расщепления мРНК (мутации полиаденилирования).
- мутации кэп-сайта.
- делеции активирующих районов или энхансеров.
Мутации трансляции:
- мутации в инициирующем кодоне (ATG) или вблизи него
- мутации сдвига рамки считывания (результат делеций или инсерций)
- миссенс-мутации - замены одного аминокислотного остатка в молекуле белка на другое. Миссенс-мутации тоже могут приводить к нарушению экспрессии гена, поскольку новая структура РНК или белка может оказаться нестабильной.
- нонсенс-мутации (“стоп”-мутации) - мутирование кодона в терминирующий кодон, что приводит к образованию укороченного белка.
- мутации в терминирующих кодонах (TAA, TAG или TGA), которые приводят к синтезу длинных (длиннее нормального) белковых продуктов.
Слайд 11
По механизмам
Мутации без сдвига рамки считывания м и
со сдвигом рамки считывания.
Основные типы генных мутаций:
замена нуклеотидов
вставка или выпадение
нуклеотидов
переворот нуклеотидов на 180о
(везде имеются в виду пары нуклеотидов)
Слайд 12
Последствия замен или вставок/ выпадений одной пары нуклеотидов
(на примере простого текста)
Слайд 13
Замены нуклеотидов не обязательно ведут к изменению смысла
генетической информации
Миссенс (missense)-изменяется аминокислота в белке
Сайлент (silent)- аминокислота не
меняется
Нонсенс (nonsense)- вместо кодона для аминокислоты появляется стоп-кодон
Слайд 14
Примеры генных мутаций у человека
Слайд 15
ЦТТ в ДНК
ГАА в РНК
ЦАТ в ДНК
ГУА в
РНК
Миссенс мутация. Пример – серповидно-клеточная анемия.
Замена пары нуклеотидов
привела к замене аминокислоты в белке, т.е.изменилась первичная структура, что повлекло изменение вторичной, третичной и четвертичной и формы эритроцитов.
Слайд 16
Дефект гена HBB (*141900, 11p15.5). HbS образуется в
результате замены валина на глутаминовую кислоту в положении 6
b-цепи молекулы Hb. В венозном русле HbS полимеризуется с формированием длинных цепей, эритроциты становятся серповидными. Это вызывает увеличение вязкости крови, стаз; создается механическая преграда в мелких артериолах и капиллярах, что приводит к тканевой ишемии (с чем связаны болевые кризы).
Слайд 17
Нонсенс мутация может возникнуть как в результате замены
нуклеотида, так и при сдвиге рамки считывания. Пример: группа
крови 0.
У людей с данной группой крови в гене произошло выпадение (делеция) одного нуклеотида – в результате возник стоп-кодон. Синтезируется короткий и неактивный белок-фермент.
Слайд 18
Антигены А и В –
олигосахариды, синтезируются из антигена Н под действием
белков-ферментов А (аллель IA) или В (аллель IВ). Мутация «0» в гене (аллель I0) привела к образованию неактивного белка.
Н
А
В
Группа 0 (Н) Группа А (А) Группа В (В) Группа АВ (А и В)
Мембрана эритроцита с разными антигенами
Слайд 19
Выпадения и вставки большого числа нуклеотидов часто
являются нарушением рекомбинации (неравный кроссинговер).
Примеры: синдром Мартина-Белл (умственная
отсталость,с фрагильной Х хромосомой)
Слайд 20
Мутации со вставкой большого числа нуклеотидов – болезни
экспансии тринуклеотидных повторов
Слайд 21
Синдром ломкой Х хромосомы (синдром Мартина-Белл). Степень снижения
интеллекта тем выше, чем больше вставка ЦГГ повторов.
FMR-1 gene
норма
премутация
полная мутация
Слайд 22
Еще примеры мутаций с выпадением разного количества нуклеотидов
Делеция
3 нуклеотидов – муковисцидоз
Делеции или инсерции (вставки) большого числа
нуклеотидов – МДД и МДБ – мышечные дистрофии Дюшенна (ранняя и тяжелая) или Беккера (поздняя и более легкая)
Слайд 23
Муковисцидоз (cystic fibrosis), наследуется аутосомно-рецессивно. Самая частая мутация
– выпадение 3 нуклеотидов (триплет 508)
Нарушается выделение секретов железами
Слайд 24
Мекониальный илеус – проявление CF
«Барабанные палочки» и «часовые
стекла» – проявления хронической легочной инфекции
Органы, страдающие при муковисцидозе
(СF)
Слайд 25
Крупные делеции (выпадения) в гене дистрофина дают МДД
(мышечная дистрофия Дюшенна), инсерции (вставки) – МДБ (мышечная дистрофия
Беккера),. Наследуются Х-сцепленно рецессивно
Слайд 27
По локализации в гене. Если мутация происходит
в кодирующей
части – синтез белка может измениться качественно
в регуляторной части
– например, в промоторе – измениться количественно
в интронах – ничего не будет – нейтральная (сайлент) мутация
Слайд 28
По локализации в хромосоме
Аутосомные – в аутосомах (неполовых
хромосомах)
Х-сцепленные (в Х хромосоме)
У-сцепленные (в Y)
Слайд 29
По локализации в клетке
Ядерные
Цитоплазматические (немногочисленные, но тяжелые митохондриальные
болезни)
Митохондрии имеют свою кольцевую ДНК
Слайд 30
Митохондриальные болезни передаются по материнской линии и затрагивают,
мышцы, зрение, нервную систему
Все наши клеточные органеллы от мам,
папы привносят только хромосомы
Слайд 31
По локализации в организме
Соматические (в клетках тела, чаще
всего – рак), не передаются детям
Генеративные (в половых клетках
и проявятся только у потомков)
Слайд 32
По последствиям
Вредные
Полезные
Нейтральные
Слайд 33
По проявлению в фенотипе
Доминантные (проявляются в фенотипе сразу
как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии)
Рецессивные (проявляются
только в гомозиготном состоянии)
Слайд 34
Множественный аллелизм
Чем длиннее ген, тем больше у него
может быть мутантных аллелей.
Так, выявлено около 1000 мутаций гена
муковисцидоза, большинство редкие.
Самая частая мутация (50% случаев) – del 508 – приводит к выпадению фенилаланина в положении 508 белка и нарушает его работу.
Слайд 36
Гены имеют названия и места на хромосомах например:
15q21.1
– фибриллин (мутация вызывает синдром Марфана)
07q31.2 – трансмембранный регулятор
(мутация приводит к муковисцидозу)
Xp21.2 – дистрофин (мутации - миопатия Дюшенна или Беккера)
Короткое плечо p
Длинное плечо q
321 1234
Нумерация районов идет от центромеры к теломерам в каждом плече
Слайд 37
Номенклатура генов и генных мутаций основывается на разных
подходах:
Подход 1: Генетическая номенклатура (по изменениям в ДНК или
белке)
Для генных болезней человека:
Подход 2: Mendelian Inheritance in Man (ОMIM)
Подход 3: Названия болезней
Слайд 38
Генетическая номенклатура (подход 1) основана на описании изменений
в ДНК или белке. Примеры
3821delT - выпадения тимина в
позиции № 3821.
2112ins13 kb – после нуклеотида № 2112 вставилось 13 000 нуклеотидов (13 килобаз)
delF508 – выпадение фенилаланина в позиции 508
N44G – замена аспарагина на глицин в позиции 44
W128X – замена триптофана на стоп триплет
Аланин A Ала
Аргинин R Арг
Аспарагиновая кислота D Асп
Аспарагин N Асн
Валин V Вал
Гистидин H Гис
Глицин G Гли
Глутаминовая кислота E Глу
Глутамин Q Глн
Изолейцин I Иле
Лейцин L Лей
Лизин K Лиз
Метионин M Мет
Пролин P Про
Серин S Сер
Тирозин Y Тир
Треонин T Тре
Триптофан W Три
Фенилаланин F Фен
Цистеин C Цис
Стоп-триплет Х
В ДНК
В БЕЛКЕ
Слайд 39
Огромная роль в собирании и описании генных мутаций
у человека принадлежит Виктору МакКьюсику. Он начал работу по
составлению регистра мутаций.
(подход 2)
(October 21, 1921 – July 22, 2008),
Слайд 40
(OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man)
Каждая мутация
получает 6-значный номер
Слайд 41
Названия генных болезней не систематизированы (подход 3)
Это может
быть просто название, основанное на проявлении болезни – ахондроплазия
– «недоразвитие хряща»
Может быть синдром, названный по имени ученого (чаще) – синдром Марфана; или больного (реже)
Может быть броское и необычное название – синдром грима Кабуки, синдром счастливой куклы
Слайд 42
Ахондроплазия (хондродистрофическая карликовость)
OMIM 100800
Мутация в белке-рецепторе к фактору
роста фибробластов
Слайд 43
Синдром Марфана OMIM 154700
Мутация в важном белке соединительной
ткани – фибриллине.
Проявления – высокий рост, длинные конечности, растяжимая
соед. ткань. Как следстивие – сколиоз, подвывих хрусталика*, аневризма аорты**.
***
**
*
Слайд 44
Синдром «грима Кабуки» OMIM 147920, в чем состоит
генетический дефект, пока не известно
Слайд 45
Некоторые распространенные генные болезни
Слайд 47
Для биологии: возникают новые аллели генов, что дает
материал для естественного отбора и, следовательно, эволюции.
Для медицины: существуют
генные (менделирующие) болезни, которых описано несколько тысяч.
Слайд 48
Биологические антимутационные механизмы
Слайд 49
Поскольку большинство мутаций вредны, природа выработала антимутационные механизмы
Две
цепи ДНК (запасная цепь)
Вырожденность генетического кода (запасные триплеты)
Наличие повторяющихся
генов (запасные гены)
Диплоидность (запасной набор хромосом)
Системы репарации (следит на уровне ДНК)
Иммунная система (следит на уровне организма)
Слайд 50
Но совсем без мутаций нельзя!
польза для эволюции
вред для
особи
Слайд 51
Частота генных мутаций
Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении
всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей
среды.
Метод определения частоты спонтанных мутаций у человека основан на появлении у детей доминантного признака, если у родителей он отсутствует.
Ученый Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций, которая оказалась равна 5 х 10-5 на ген (локус) на поколение.
