- Главная
- Разное
- Бизнес и предпринимательство
- Образование
- Развлечения
- Государство
- Спорт
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Религиоведение
- Черчение
- Физкультура
- ИЗО
- Психология
- Социология
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Геометрия
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Что такое findslide.org?
FindSlide.org - это сайт презентаций, докладов, шаблонов в формате PowerPoint.
Обратная связь
Email: Нажмите что бы посмотреть
Презентация на тему Генетика пола и наследственные нарушения половой дифференцировки
Содержание
- 2. Очевидно, что дифференцировка пола происходит на нескольких
- 3. Этапы созревания половых клеток
- 4. У человека первичные половые клетки могут быть
- 5. В течение последующих 3-4 месяцев оогонии делятся
- 6. Они окружаются фолликулярными клетками и в виде
- 7. До момента овуляции выжившие ооциты I порядка
- 8. У половозрелых мужчин общая продолжительность сперматогенеза составляет
- 9. Затем они окружаются клетками целомического эпителия, образуя
- 10. После митотического деления и дифференцировки сперматогонии вступают
- 11. Во время второй фазы сперматогенеза – эпидидемальной
- 12. До 6-недельного возраста зачатки гонад у эмбриона
- 13. Развитие по мужскому типу и дифференцировка гонады
- 14. Генетический контроль и наследственные нарушения половой дифференцировки
- 15. Таким образом, определяющую роль в первичной детерминации
- 16. При мужском кариотипе и делеции гена SRY
- 17. С другой стороны перенос на X-хромосому или
- 18. В детерминации пола участвуют не только гены
- 19. Среди первой группы SRY-родственный ген SOX9. Ко
- 20. До начала половой дифференцировки выводящая система эмбриона
- 21. У мужчин наоборот, мюллеровы протоки атрофируются, а
- 22. Ген WNT4 экспрессируется в желтом теле и
- 23. Половая дифференцировка гонад сама по себе недостаточна
- 24. В формировании мужского фенотипа участвуют два гормона:
- 25. Ген антимюллерового гормона AMH активируется геном SRY
- 26. Важную роль в детерминации пола играют также
- 27. Мы перечислили только ключевые этапы первичной половой
- 28. Наследственные нарушения мужской половой дифференцировки, или реверсии
- 29. Одним из генетических вариантов РПXY является синдром
- 30. К РПXY могут приводить доминантные мутации в
- 31. Аутосомно-рецессивный тип РПXY обусловлен мутациями в гене
- 32. Аутосомно-доминантные типы РПXY могут быть обусловлены мутациями
- 33. Реверсия пола при мужском кариотипе может наблюдаться
- 34. Поэтому неудивительно, что некоторые мутации в гене
- 35. Причиной реверсии пола ХХ (РПХХ), то есть
- 36. Мутации в гене WNT4 обнаруживаются при двух
- 37. Некоторые мутации в перечисленных выше генах приводят
- 38. Больные мужчины при нормальном кариотипе имеют женское
- 39. Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях, обусловленные
- 40. В большинстве случаев наружные половые органы имеют
- 41. Врожденный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ВИГГ) характеризуется низким
- 42. Эта патология может развиваться при недостаточной секреции
- 43. В настоящее время идентифицированы гены 18 наследственных
- 44. Почти у 20% больных ВИГГ одновременно присутствуют
- 45. Генетически гетерогенный синдром Каллмана объясняет около 20%
- 46. При аутосомно-доминантном типе мутации найдены в гене
- 47. Вторыми по частоте являются типы ВИГГ, обусловленные
- 48. Прокинецитины – это небольшие секреторные белки, участвующие
- 49. Мужское и женское бесплодие
- 50. Наследственные причины первичного бесплодия достаточно разнообразны, при
- 51. Нарушения гаметогенеза являются одним из ведущих проявлений
- 52. До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой
- 53. До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой
- 54. Этот локус содержит 3 участка (AZFa,
- 55. В среднем, частота микроделеций в локусе AZF
- 56. Конечно, AZF – не единственный локус, связанный
- 57. К первому классу относится СН, обусловленная мутациями
- 58. Необычная морфология сперматозоидов (крупная головка, многожгутиковость) в
- 59. Однако в 75% случаев причиной глобозооспермии у
- 60. При муковисцидозе наблюдается прогрессирующая непроходимость семявыводящих протоков
- 61. В настоящее время описаны более 80 мутаций
- 62. Кроме того, частота гетерозиготных носителей мутаций в
- 63. Наследственными вариантами первичного женского бесплодия являются гипергонадотропная
- 64. Аутосомно-рецессивная гипергонадотропная дисгенезия яичников 1-го типа в
- 65. Причиной развития Х-сцепленной дизгенезии яичников 2-го
- 66. Синдром преждевременной недостаточности яичников – это гетерогенная
- 67. Три из них оказались локализованы в длинном
- 68. Напомним, что динамические мутации в гене FMR1,
- 69. Ген DIAPH2 участвует в контроле цитокинеза, а
- 70. Еще один сцепленный с Х-хромосомой доминантный тип
- 71. Адрено-генитальный синдром
- 72. Адреногенитальный синдром (АГС) — это гетерогенная группа
- 73. При этом нарушается выработка кортизола надпочечниками, и
- 75. Наиболее распространенным является 3 тип АГС, или
- 76. Следствием дефицита 21-гидроксилазы является уменьшение содержания кортизола
- 77. Накопление 17-гидроксипрогестерона вызывает потерю натрия и задержку
- 78. Заболевание характеризуется значительным клиническим полиморфизмом. Классические варианты
- 79. В первом случае у больных наблюдаются выраженные
- 80. Длительность кризов варьирует от нескольких минут до
- 81. Нарастание электролитных нарушений приводит к развитию гипонатриемической
- 82. Простая форма заболевания, составляющая 1/3 всех случаев,
- 83. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5
- 84. Неклассические или взрослые варианты АГС включают различные
- 85. Ген CYP21A2 расположен в области локализации генов
- 86. Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных
- 87. При классических вариантах АГС3 – сольтеряющей
- 89. Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант
- 91. Синдром тестикулярной феминизации
- 92. Синдром тестикулярной феминизации, или синдром нечувствительности к
- 93. Патогенез синдрома связан с полным или частичным
- 94. В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов
- 95. Клинически болезнь у мальчиков проявляется в виде
- 96. Половые железы представлены яичками, которые располагаются внутрибрюшинно,
- 97. Молочные железы хорошо развиты, при этом подмышечное
- 98. Неполные формы синдрома тестикулярной феминизации обусловлены снижением количества рецепторов на поверхности клеток-мишеней или их связывающей способности
- 99. Фенотип больных, как правило, мужской, но сопровождается
- 100. Спектр мутаций в гене AR достаточно разнообразен.
- 101. Целью лечения больных с полной формой синдрома
- 102. При неполной форме необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию
- 103. Интересно отметить, что в первом экзоне гена
- 104. Скачать презентацию
- 105. Похожие презентации
Очевидно, что дифференцировка пола происходит на нескольких уровнях: 1) генетическом; 2) гонадном; 3) гормональном; 4) фенотипическом; 5) психологическом. Наследственные нарушения на каждом из этих уровней могут приводить к репродуктивной дисфункции
Слайд 4 У человека первичные половые клетки могут быть обнаружены
в первичной полоске уже на 16-18 день развития, а
их детерминация происходит еще раньше. Затем они долго мигрируют, попадая в желточный мешок, энтодерму средней кишки и на 6-ой неделе развития – в половые валики (зачатки гонад), где преобразуются в оогонии или сперматогонииСлайд 5 В течение последующих 3-4 месяцев оогонии делятся митотически,
в результате их количество от исходных 1500-2000 возрастает до
нескольких миллионов. Максимальное число оогониев (до 7 млн) наблюдается в яичниках плодов женского пола на 7-ом месяце беременности. Сразу за периодом размножения следует апоптоз, и большая часть оогониев погибают, а оставшиеся вступают в мейоз, но не заканчивают его, так как их деление блокируется на стадии диплотеныСлайд 6 Они окружаются фолликулярными клетками и в виде ооцитов
1-го порядка сохраняются до половой зрелости. Количество ооцитов к
концу беременности и у новорожденных уменьшается до 2 млн., к 7 годам – до 300 тысяч, а к началу полового созревания – до 40 тысяч. Реально в течение всей жизни женщины овулирует не более 400-500 ооцитовСлайд 7 До момента овуляции выжившие ооциты I порядка проходят
период роста и вновь вступают в мейоз, который останавливается
на стадии метафазы 2, когда они превращаются в ооциты 2-го порядка. Мейоз полностью заканчивается лишь с началом оплодотворенияСлайд 8 У половозрелых мужчин общая продолжительность сперматогенеза составляет 70-72
дня. За это время стволовые клетки сперматогенного ряда (сперматогонии)
проходят путь развития до зрелых сперматозоидов. Сперматогонии образуются из первичных половых клеток путем митоза – этот процесс происходит в эмбриональном периоде при формировании мужских гонадСлайд 9 Затем они окружаются клетками целомического эпителия, образуя «половые
тяжи», и остаются в недифференцированном виде вплоть до начала
полового созревания. Основные этапы дифференцировки сперматозоидов проходят во время первой фазы сперматогенеза – тестикулярнойСлайд 10 После митотического деления и дифференцировки сперматогонии вступают в
два последовательных деления мейоза, образуя сперматоциты 1-го, а затем
2-го порядка и сперматиды с гаплоидным числом хромосом. Эти процессы происходят в стенке извитых семенных канальцев. При этом клетки сперматогенного ряда находятся в цитоплазме клеток СертолиСлайд 11 Во время второй фазы сперматогенеза – эпидидемальной –
завершается созревание спермиев, и они приобретают подвижность. Ежедневно у
мужчин активного репродуктивного возраста образуется свыше 10 миллионов зрелых сперматозоидовСлайд 12 До 6-недельного возраста зачатки гонад у эмбриона развиваются
как бипотенциальные образования. Их дифференцировка в семенник или яичник
зависит от хромосомного набора первичных половых клеток, мигрирующих в эмбриональную гонадуСлайд 13 Развитие по мужскому типу и дифференцировка гонады в
семенник запускается тестис-детерминирующим фактором (TDF), появление которого обусловлено наличием
Y хромосомы в первичных половых клетках. При отсутствии Y хромосомы в гоноцитах бипотенциальные эмбриональные гонады формируются в яичник, и развитие идет по женскому путиСлайд 15 Таким образом, определяющую роль в первичной детерминации пола
у млекопитающих играет Y-хромосома. Это свойство Y-хромосомы определяется наличием
в ней гена SRY, продуктом которого является TDF – транскрипционный фактор, способный связываться с промоторами генов, детерминируюших половую дифференцировкуСлайд 16 При мужском кариотипе и делеции гена SRY развитие
идет по женскому типу, хотя при этом оно сопровождается
дисгенезией гонад. Эта наследственная патология получила название синдрома Свайера. Все пациентки с женским фенотипом и наличием Y хромосомы должны подвергаться удалению гонад, так как велика вероятность их озлокачествленияСлайд 17 С другой стороны перенос на X-хромосому или аутосому
локуса Yp11.31, содержащего ген SRY, приводит к формированию мужского
фенотипа при женском кариотипе – синдром де Ля Шапеля. У таких мужчин наблюдаются нарушения репродуктивной функции, обусловленные отсутствием локуса AZF (Yq11.21), участвующего в генетическом контроле сперматогенезаСлайд 18 В детерминации пола участвуют не только гены Y-хромосомы,
но также аутосомные и Х-хромосомные гены. В настоящее время
идентифицировано несколько десятков генов, участвующих в контроле развития либо яичек, либо яичниковСлайд 19 Среди первой группы SRY-родственный ген SOX9. Ко второй
группе относится ген DAX1. В морфогенезе гонад на ранней
бипотенциальной стадии участвует также ген WT1– ключевой регулятор морфогенеза мочеполовой системы. Ген WT1 трансактивирует ген SRY, а также ген SF1 стероидогенного фактора 1, участвующего в дифференцировке гонад и стероидогенезе. Ген SF1, в свою очередь, активирует ген DAX1Слайд 20 До начала половой дифференцировки выводящая система эмбриона представлена
вольфовыми и мюллеровыми протоками. Обособление наружных половых органов начинается
с пятой недели беременности. У женщин мюллеровы протоки преобразуются в фаллопиевы трубы, матку и верхнюю треть влагалища, а вольфовы протоки атрофируютсяСлайд 21 У мужчин наоборот, мюллеровы протоки атрофируются, а вольфовы
преобразуются в семявыносящие протоки и семенные пузырьки. За развитие
мюллеровых протоков отвечает ген WNT4, продуктом которого является цистеин-богатый секретируемый гликопротеин, принадлежащий семейству внеклеточных сигнальных факторов WntСлайд 22 Ген WNT4 экспрессируется в желтом теле и его
продукт на ранних стадиях фолликулярного роста, участвует в регрессии
клеток Лейдига и в контроле мезенхимально-эпителиального перехода, необходимого для развития нефрона. Согласованная экспрессия генов DAX1, SF1 и WNT4 необходима для закладки и развития яичниковСлайд 23 Половая дифференцировка гонад сама по себе недостаточна для
формирования мужского или женского фенотипа. Вторичная детерминация пола происходит
под действием гормонов, вырабатываемых надпочечниками и половыми железамиСлайд 24 В формировании мужского фенотипа участвуют два гормона: антимюллеровый,
вызывающий регрессию мюллеровых протоков, и тестостерон, или андроген,
под влиянием которого формируются не только половые органы, но и вторичные мужские половые признакиСлайд 25 Ген антимюллерового гормона AMH активируется геном SRY на
7-ой неделе беременности, и его экспрессия продолжается до пубертатного
периода. Биосинтез тестостерона активируется продуктом гена SF1. Важную роль в формировании мужских половых признаков играет не только андроген, но и его рецептор, кодируемый геном ARСлайд 26 Важную роль в детерминации пола играют также эстрогены
и их рецепторы. Однако при недостаточности мужских половых гормонов
наружные половые органы формируются по женскому типу независимо от наличия или отсутствия эстрогеновСлайд 27 Мы перечислили только ключевые этапы первичной половой дифференцировки.
Функциональные взаимоотношения между контролирующими эти процессы генами, определяют
особенности репродуктивной системы, а нарушения их работы ассоциированы с развитием наследственных заболеваний, затрагивающих половую сферуСлайд 28 Наследственные нарушения мужской половой дифференцировки, или реверсии пола
XY (РПXY) — это генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся
развитием половой системы по женскому типу при нормальном мужском кариотипеСлайд 29 Одним из генетических вариантов РПXY является синдром Свайера. К
сходному фенотипу могут приводить дупликации гена DAX1. Инактивирующие мутации
в гене DAX1 найдены у мальчиков с врожденной гипоплазией надпочечников, сочетающейся с гипогонадотропным гипогонадизмомСлайд 30 К РПXY могут приводить доминантные мутации в гене
SF1 и микроделеции цитогенетической области 9p24.3. В последнем
случае реверсия пола при кариотипе 46,XY с формированием наружных женских гениталий и матки не сопровождается какими-либо другими проявлениям хромосомного дисбалансаСлайд 31 Аутосомно-рецессивный тип РПXY обусловлен мутациями в гене транскрипционного
фактора, участвующего в морфогенезе гонад на ранней бипотенциальной стадии
– CBX2Слайд 32 Аутосомно-доминантные типы РПXY могут быть обусловлены мутациями в
генах митоген-активирующей киназы, участвующей в контроле апоптоза (MAP3K1); одного
из регуляторов полового морфогенеза (DHH) и фермента, дигидродиолдегидрогеназы, участвующего, в частности, в метаболизме глюкокортикоидов, прогестинов и простагландинов (AKR1C2)Слайд 33 Реверсия пола при мужском кариотипе может наблюдаться у
больных кампомелической дисплазией, обусловленной мутациями в гене транскрипционного фактора
Sox9, который является одним из наиболее ранних маркеров дифференцировки яичек. Подчеркнем еще раз, что ген SOX9 активируется продуктом гена SRY. А сам ген SRY, также как ген SF1, активируются продуктом гена WT1Слайд 34 Поэтому неудивительно, что некоторые мутации в гене WT1
сопровождаются генитальными аномалиями у мужчин, вплоть до полной реверсии
пола. Эти аномалии сочетаются с почечной недостаточностью и высокой предрасположенностью к возникновению опухолей почек и гонад – аллельные синдромы Дениса-Драша, Фрейзера, МичемаСлайд 35 Причиной реверсии пола ХХ (РПХХ), то есть развития
половой системы по мужскому типу при кариотипе 46,XX, могут
быть транслокации гена SRY на Х-хромосому (синдром де Ля Шапеля), а также делеции и транслокации проксимального отдела короткого плеча хромосомы 9Слайд 36 Мутации в гене WNT4 обнаруживаются при двух аллельных
заболеваниях с РПХХ: аутосомно-доминантной аплазии мюллеровых протоков у женщин
в сочетании с гиперандрогенизмом и летальном аутосомно-рецессивном SERKAL-синдроме (РПXX в сочетании с дизгенезией почек, надпочечников и легких). При дупликациях гена SOX9 с увеличением уровня его экспрессии также наблюдается мужской фенотип при кариотипе 46XXСлайд 37 Некоторые мутации в перечисленных выше генах приводят к
различным формам гермафродитизма. К мужскому ложному гермафродитизму
могут приводить дефекты чувствительности тканей-мишеней к андрогенам, обусловленные, в частности, мутациями в генах антимюллерового гормона (AMH) и его рецептора (AMHR2) — аутосомно-рецессивные синдромы персистенции (незаращения) мюллеровых протоковСлайд 38 Больные мужчины при нормальном кариотипе имеют женское строение
наружных половых органов в сочетании с гипоспадией и микропенисом.
Клиническими проявлениями заболевания могут быть паховые грыжи, недостаточное оволосение лобковой и подмышечной областей, часто в сочетании с женственным фенотипом. При обследовании могут быть обнаружены фаллопиевы трубы в паховом канале, в некоторых случаях — зачатки маткиСлайд 39 Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях, обусловленные мутациями
в гене стероидной 5-альфа-редуктазы 2 (SRD5A2), также являются одной
из наследственных причин развития мужского ложного гермафродитизма. Клиническими проявлениями этого синдрома являются неполная вирилизация наружных половых органов, гипоспадия со слепо заканчивающимся влагалищем, крипторхизм и гипоплазия предстательной железыСлайд 40 В большинстве случаев наружные половые органы имеют женский
тип при наличии яичек в паховом канале. Иногда при
достижении пубертатного периода наступает выраженная вирилизация наружных половых органов, требующая хирургической коррекции полаСлайд 41 Врожденный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ВИГГ) характеризуется низким уровнем
циркулирующих гонадотропинов и тестостерона с выраженной задержкой полового созревания
при отсутствии каких-либо иных гипоталамус-гипофизарных аномалийСлайд 42 Эта патология может развиваться при недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг
гормона (ГнРГ) – декапептида гипотоламуса, который является ключевым нейрорегулятором
репродуктивных процессов. Сопутствующими проявлениями заболевания могут быть варьирующие по степени тяжести расстройства обоняния (синдром Каллмана), расщепление неба, нейросенсорная тугоухостьСлайд 43 В настоящее время идентифицированы гены 18 наследственных типов
ВИГГ. Эти гены составляют генетическую сеть, ответственную за нейроэндокринный
контроль репродукции человека. При этом мутации в нескольких генах в различных комбинациях могут приводить к изолированной недостаточности ГнРГСлайд 44 Почти у 20% больных ВИГГ одновременно присутствуют мутации
в двух и более генах, причем в большинстве олигогенных
случаев, по крайней мере, один ген принадлежит к семейству фибробластных факторов ростаСлайд 45 Генетически гетерогенный синдром Каллмана объясняет около 20% всех
случаев ВИГГ. Х-сцепленный тип заболевания обусловлен мутациями в гене
KAL1, который активно экспрессируется в обонятельных нервах, а его продукт участвует в контроле миграции ГнРГСлайд 46 При аутосомно-доминантном типе мутации найдены в гене рецептора
1 фибробластных факторов роста (FGFR1) иногда в сочетании с
гетерозиготными мутациями в генах фибробластного фактора роста 8 (FGF8) и рецептора ГнРГ (GNRHR). Причем изолированные доминантные мутации в каждом из этих двух генов также могут приводить к ВИГГСлайд 47 Вторыми по частоте являются типы ВИГГ, обусловленные мутациями
в генах прокинецитина 2 (PROK2) и его рецептора (PROKR2).
Они составляют около 10% всех случаев заболеванияСлайд 48 Прокинецитины – это небольшие секреторные белки, участвующие в
регуляции циркадных ритмов. Они присутствуют в гипоталамусе и обонятельных
луковицах и действуют как хемоаттрактанты для нейрональных предшественников. Остальные типы ВИГГ, включая тот, который обусловлен рецессивными мутациями в гене ГнРГ (GNRH),встречаются значительно режеСлайд 50 Наследственные причины первичного бесплодия достаточно разнообразны, при этом
нужно различать мужское и женское бесплодие. Все варианты реверсии
пола и гермафродитизма сопровождаются бесплодиемСлайд 51 Нарушения гаметогенеза являются одним из ведущих проявлений хромосомных
болезней. У 2-3% мужчин выявляется олигозооспермия или азооспермия.
При этом у 10-15% мужчин с азооспермией и у 5-8% с олигозооспермией встречаются аномалии кариотипаСлайд 52 До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии
вызваны микроделециями, возникающими de novo в клетках сперматогенного ряда
Слайд 53 До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии
вызваны микроделециями, возникающими de novo в клетках сперматогенного ряда.
Чаще всего эти дефекты располагаются в дистальной части длинного плеча Y-хромосомы, где находится локус AZF, получивший название «фактора азооспермии»Слайд 54 Этот локус содержит 3 участка (AZFa, AZFb и
AZFc), в каждом из которых присутствуют гены, участвующие в
контроле сперматогенеза. Чаще всего у больных мужчин наблюдаются микроделеции локуса AZFc. Делеции в локусе AZFb связывают с более тяжелыми нарушениями сперматогенеза. Делеции в AZFa обычно обнаруживаются при синдроме «только клетки Сертоли» I типаСлайд 55 В среднем, частота микроделеций в локусе AZF при
азооспермии составляет 15% и при тяжелой олигозооспермии – 6%.
В дополнение к делециям этого локуса к необструктивной азооспермии и гипосперматогенезу приводят мутации в гене USP9Y, расположенном в локусе AZFaСлайд 56 Конечно, AZF – не единственный локус, связанный со
сперматогенезом. Наследственная сперматогенная недостаточность (СН) может быть связана с
реорганизациями хромосомы 1. Основными причинами моногенных форм СН являются дефекты мейоза в сперматоцитах или нарушения морфологии сперматозоидовСлайд 57 К первому классу относится СН, обусловленная мутациями в
гене белка 3 синаптонемального комплекса (SYCP3). Причиной другого типа
СН являются нарушения в работе специфического сперматогенного катионного канала, обусловленные мутациями в гене CATSPERСлайд 58 Необычная морфология сперматозоидов (крупная головка, многожгутиковость) в сочетании
с их полиплоидией, обусловлена мутациями в гене AURKC, продуктом
которого является протеинкиназа, участвующая в разделении центросомы и сегрегации хромосом в митозе. Дефекты акросом, приводящие к глобозооспермии, обусловлены мутациями в гене сперматогенез-ассоциированного белка 16 (SPATA16)Слайд 59 Однако в 75% случаев причиной глобозооспермии у мужчин
разного этнического происхождения является присутствие гомозиготных 200-кб делеций, затрагивающих
ген DPY19L2. Этот ген избирательно экспрессируется в тестикулах и участвует в контроле сперматогенезаСлайд 60 При муковисцидозе наблюдается прогрессирующая непроходимость семявыводящих протоков и
нарушения сперматогенеза.
Больные муковисцидозом мужчины, как правило, бесплодны
Слайд 61 В настоящее время описаны более 80 мутаций в
гене муковисцидоза (CFTR), которые приводят к врожденному билатеральному отсутствию
семявыносящих протоков и азооспермии, иногда без проявления других признаков муковисцидозаСлайд 62 Кроме того, частота гетерозиготных носителей мутаций в гене
CFTR среди пациентов с билатеральным отсутствием семявыносящих протоков составляет
47%. По крайней мере, 14% мужчин с азооспермией и 17% – с олигозооспермией являются гетерозиготными носителями мутаций в гене CFTRСлайд 63 Наследственными вариантами первичного женского бесплодия являются гипергонадотропная дисгенезия
яичников и синдром преждевременной недостаточности яичников. Дизгенезия яичников объясняет
около половины случаев первичной аменореи и часто она связана с крупными перестройками в Х-хромосомеСлайд 64 Аутосомно-рецессивная гипергонадотропная дисгенезия яичников 1-го типа в сочетании
с тяжелым остеопорозом и некоторыми другими нарушениями обусловлена мутациями
в гене рецептора фолликуло-стимулирующего гормона (FSHR). Это моногенное заболевание особенно часто встречается в ФинляндииСлайд 65 Причиной развития Х-сцепленной дизгенезии яичников 2-го типа являются
доминантные мутации в гене костного морфогенетического белка, участвующего в
регуляции фолликулогенеза (BMP15)Слайд 66 Синдром преждевременной недостаточности яичников – это гетерогенная группа
заболеваний, при которых вторичная аменорея с повышенным уровнем сывороточных
гонадотропинов развивается в возрасте до 40 лет. В настоящее время идентифицированы 8 генов, ассоциированных с этим заболеваниемСлайд 67 Три из них оказались локализованы в длинном плече
Х-хромосомы – FMR1, DIAPH2 и POF1В. Мутации в каждом
из этих генов обладают доминантным эффектом.Слайд 68 Напомним, что динамические мутации в гене FMR1, обусловленные
экспансией CGG-повтора, приводят к синдрому Мартина-Белл. У больных женщин
с преждевременной недостаточностью яичников обнаруживаются премутации в гене FMR1, то есть количество CGG-триплетов колеблется в пределах от 40 до 50Слайд 69 Ген DIAPH2 участвует в контроле цитокинеза, а ген
POF1В кодирует актин-связывающий белок. В некоторых случаях у больных
женщин присутствуют сбалансированные транслокации, затрагивающие длинное плечо Х-хромосомы. При этом в точках разрыва часто оказываются локализованы гены DIAPH2 или POF1ВСлайд 70 Еще один сцепленный с Х-хромосомой доминантный тип преждевременной
недостаточности яичников является аллельным вариантом дизгенезии яичников 2 типа,
так как обусловлен мутациями в гене BMP15. Аутосомно-доминантные типы заболевания обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, преимущественно экспрессирующихся в ооцитах (FOXL2; NOBOX и FIGLA)Слайд 72 Адреногенитальный синдром (АГС) — это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных
заболеваний, обусловленных мутациями в генах ферментов биосинтеза стероидных гормонов
надпочечников. Уменьшение или отсутствие активности некоторых ферментов стероидогенеза сопровождается гиперплазией коры надпочечниковСлайд 73 При этом нарушается выработка кортизола надпочечниками, и его
дефицит приводит к избыточной продукции АКТГ-зависимых стероидов. Общая распространенность
АГС в разных популяциях составляет 1 случай на 5000 – 15000 новорожденных. В настоящее время описано 5 генетических типов АГС. Дефициту каждого из ферментов соответствует специфическая клиническая картина заболеванияСлайд 75 Наиболее распространенным является 3 тип АГС, или синдром
дефицита 21-гидроксилазы, объясняющий более 90% всех случаев заболевания. Он
обусловлен мутациями в гене ключевого фермента биосинтеза гормонов коры надпочечников – 21-гидроксилазы (CYP21A2). Этот фермент катализирует превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизолСлайд 76 Следствием дефицита 21-гидроксилазы является уменьшение содержания кортизола и
альдостерона в плазме крови, избыточная секреция АКТГ, повышение продукции
предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов. АКТГ непрерывно стимулирует синтез цитохромов P450, вовлеченных в производство кортизолаСлайд 77 Накопление 17-гидроксипрогестерона вызывает потерю натрия и задержку калия,
что сопровождается потерей воды. Гиперэкспрессия АКТГ стимулирует синтез андрогенных
предшественников и тестостерона, что приводит к нарушениям развития половой сферы, а также сопровождается повышенным выбросом меланостимулирующего гормона, объясняющим, в частности, гиперпигментацию наружных гениталийСлайд 78 Заболевание характеризуется значительным клиническим полиморфизмом. Классические варианты делятся
на тяжелую сольтеряющую и более легкую, простую (вирильную) формы
Слайд 79 В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения
солевого обмена в виде гипонатриемии и гиперкалиемии, которые у
новорожденных или в раннем неонатальном периоде могут приводить к внезапным кризамСлайд 80 Длительность кризов варьирует от нескольких минут до получаса,
а иногда они заканчиваются гибелью больного. На 2–3-й неделе
жизни у ребенка появляются неспецифические симптомы: вялое сосание, частые срыгивания и рвота, диарея, потеря массы телаСлайд 81 Нарастание электролитных нарушений приводит к развитию гипонатриемической дегидратации,
гиперкалиемии, метаболическому ацидозу и кардиогенному шоку. Нарушения
солевого метаболизма сопровождаются различными пороками развития наружных половых органов, выраженность которых зависит от степени остаточной активности дефектного ферментаСлайд 82 Простая форма заболевания, составляющая 1/3 всех случаев, проявляется
в виде изолированной вирилизации наружных половых органов без грубых
нарушений гормонального метаболизма. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации, иногда затрудняющие определение пола ребенкаСлайд 83 У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет
и старше при появлении признаков преждевременного полового и физического
развития, что может быть причиной неадекватного поведения. Преждевременное созревание костной ткани приводит к низкорослости. Рост больных женщин, в среднем, составляет 140-150 см, а мужчин — на 10 см большеСлайд 84 Неклассические или взрослые варианты АГС включают различные нарушения
полового созревания в подростковом или пубертатном возрасте в виде
гирсутизма, угрей, аменореи, бесплодия. Для девочек характерно раннее менархе до развития молочных желез, маскулинное телосложениеСлайд 85 Ген CYP21A2 расположен в области локализации генов HLA-комплекса,
которая отличается высокой рекомбиногенной и мутагенной активностью. В непосредственной
близости от гена CYP21A2 расположен псевдоген CYP21A1P, неактивный вследствие наличия целой серии мутацийСлайд 86 Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных АГС-3
хорошо изучен. Широкое распространение в разных популяциях имеют крупные
делеции, включающие весь ген CYP21A2, мутации, гомологичные тем, которые присутствуют в псевдогене CYP21A1P и «химерные» конструкции, состоящие из фрагментов гена CYP21A2 и псевдогена CYP21A1PСлайд 87 При классических вариантах АГС3 – сольтеряющей и
простой – выявляются разные мажорные мутации. В первом случае
самой частой является делеция всего гена (delA2), присутствующая почти у половины отечественных больных, в то время как во втором случае на первое место выходит одна из сплайсинговых мутаций (28%)Слайд 89 Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной
гиперплазии коры надпочечников мутации в гене CYP21A2 идентифицируются примерно
в 10% случаевСлайд 92 Синдром тестикулярной феминизации, или синдром нечувствительности к андрогенам
— Х-сцепленное рецессивное заболевание, обусловленное присутствием инактивирующих мутаций в
гене андрогенового рецептора (AR)Слайд 93 Патогенез синдрома связан с полным или частичным отсутствием
чувствительности тканей к андрогенам. Распространенность заболевания составляет 1 случай
на 50000–70000 новорождённыхСлайд 94 В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к
андрогенам различают полную форму и неполную форму, когда чувствительность
изначально частично сохранена или частично восстанавливается в пубертатном периодеСлайд 95 Клинически болезнь у мальчиков проявляется в виде ложного
мужского гермафродитизма при нормальном мужском кариотипе 46,XY. Полная форма
характеризуется наличием наружных половых органов, сформированных по женскому типу. При этом влагалище заканчивается слепо, а матка, яичники и простата отсутствуютСлайд 96 Половые железы представлены яичками, которые располагаются внутрибрюшинно, в
половых губах или паховом канале, формируя грыжевое выпячивание. Аномальное
расположение яичек способствует развитию герминогенных опухолей, которые могут появляться в возрасте 20-30 лет или старшеСлайд 97 Молочные железы хорошо развиты, при этом подмышечное и
лобковое оволосение — скудные. Телосложение, эмоциональное и сексуальное поведение
больных соответствует женскому типуСлайд 98 Неполные формы синдрома тестикулярной феминизации обусловлены снижением количества
рецепторов на поверхности клеток-мишеней или их связывающей способности
Слайд 99 Фенотип больных, как правило, мужской, но сопровождается различной
степенью гипоплазии половых органов, крипторхизмом, гипоспадией, расщеплением мошонки и
нарушением сперматогенеза, слабо выраженным подмышечным и лобковым оволосением. В некоторых случаях может развиваться рак грудной железыСлайд 100 Спектр мутаций в гене AR достаточно разнообразен. При
полной форме синдрома тестикулярной феминизации у больных обнаруживаются внутригенные
делеции или нонсенс-мутации. К неполным формам чаще всего приводят миссенс-мутации. Некоторые из них найдены у больных как с полными, так и с неполными формами синдрома, что указывает на возможность модифицирующего влияния каких-то иных генетических или средовых факторов на проявление этих мутацийСлайд 101 Целью лечения больных с полной формой синдрома тестикулярной
феминизации является предотвращение опухолевого перерождения тестикул (удаление половых желез),
находящихся в брюшной полости. При наличии врождённой вирилизации наружных половых органов показана феминизирующая пластикаСлайд 102 При неполной форме необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию наружных
половых органов и огрубение голоса. В послеоперационном периоде у
больных с этими формами проводят заместительную гормональную терапию эстрогенами с целью восполнения эстрогенового дефицитаСлайд 103 Интересно отметить, что в первом экзоне гена AR
