Слайд 2
Гормоны и нейропептиды
Гормоны и нейропептиды регулируют основные формы
поведения и побуждения.
Имеется тесная связь между пептидными гормонами и
нейропептидами:
Многие пептиды являются одновременно гормонами на периферии и медиаторами в нервной системе.
Сигнал опосредуется через рецепторы, сопряженные с G-белками.
Регулируют стереотипные паттерны, побуждения и эмоции.
Существует взаимная регуляция между гормонами и нейропептидами.
Высокая биологическая активность.
Основное отличие: нейропептиды участвуют в синаптической передаче, а гормоны нет.
Слайд 5
Синтез нейропептидов
Состоят из двух (карнозин), трех (тиролиберин) или
многих (50-60) аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью.
Синтезируются из белков
предшественников или из других нейропептидов посредством прицельного протеолиза, катализируемого набором ферментов протеаз, близких по характеру действия к трипсину.
Атакуют дуплексы RR, KK, KR и RK (К-лизин, R-аргинин).
Состав нейропептидов определяется набором протеаз.
Слайд 6
Процессинг проопиомеланокортина
Из проопиомеланокортина нарезаются 16K –фрагмент, АКТГ и
β-липотропин.
Из 16K –фрагмента - γ-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ).
Из АКТГ -
α-МСГ.
Из β-липотропина - γ- липотропин, а затем β-МСГ, а также β-эндорфин, а затем γ и α-эндорфины.
Слайд 7
Расщепление нейропептидов
1-ангиотензинпревращающий фермент, 2-кинидаза А,
3-нейтральная эндопептидаза, 4-энкефалиназа,
5-пропилэндопептидаза, 6-экзаминопептидаза,
7-дипептидиламинопептидаза,
8-пропилдипептидиламинопептидаза
Слайд 8
Особенности нейропептидной регуляции
Большая продолжительность жизни НП средней и
большой длины. Они удаляются из синапса медленно диффузией или
расщеплением.
Наличие высокой, часто иной, биологической активности у продуктов распада. В результате расщепления часто образуется новый нейропептид.
Большое разнообразие нейропептидов.
Сосуществование в одном и том же нейроне небелкового медиатора и нейропептида.
Слайд 9
Колокализация
Секреция зависит от частоты. В НА нейронах контрасмиттер
– нейропептид Y. При одиночных импульсах – НА, при
повторяющихся – оба.
Медиатор – wiring, нейропептид – volume. ВИП усиливает секрецию и чувствительность рецепторов АХ.
Могут регулировать секрецию медиатора. Тиролиберин снижает чувствительность рецепторов серотонина.
Пролонгирование действия медиатора.
Слайд 10
Тиролиберин (Общая характеристика)
Тиролиберин гипоталамуса участвует в регуляции секреции
тиреостимулирующего гормона. Регулируется Т3 по принципу обратной связи.
В
мозге около 70% тиролиберина секретируется вне гипоталамуса (кора, прилежащее ядро, ствол, спинной мозг).
Медиатор и нейромодулятор в ЦНС. Синтезируется в серотониновых нейронах. Модулятор серотониновой передачи. Снижает чувствительность серотониновых рецепторов.
Разрушается пироглутамат пептидазой.
Два рецептора, сопряженные с Gq белком (TRH-R1 и TRH-R2).
Слайд 11
Тиролиберин и поведение
Общее возбуждающее и тонизирующее действие подобное
амфетамину.
Усиление моторной активности.
Регуляция сна.
Ингибирует условную реакцию избегания.
Подавляет действие барбитуратов
и этанола на сон и гипотермию.
Усиливает конвульсии.
Антидепрессантный эффект.
Снижает пищевое поведение. Анорексия.
Слайд 12
Участие рецепторов тиреолиберина в регуляции синтеза тиреоидных гормонов
TRH-R1
рецептор экспрессируется в мозге и в гипофизе, тогда как
TRH-R2 рецептор – только в мозге.
Мыши с нокаутом гена TRH-R1 рецептора характеризуются сниженным уровнем Т4 в крови и гипергликемией.
Мыши с нокаутом нокаут гена TRH-R2 рецептора имеют нормальный уровень Т4 и глюкозы.
Слайд 13
Нокаут гена TRH-R1 рецептора не влияет на двигательную
активность мышей
Слайд 14
Нокаут гена TRH-R1 рецептора увеличивает тревожность мышей
Мыши с
нокаутом гена TRH-R1 рецептора реже заходят в открытые рукава
приподнятого крестообразного лабиринта и меньше времени проводят там по сравнению с животными дикого типа.
Слайд 15
Нокаут гена TRH-R1 рецептора увеличивает «депрессивность» мышей
Увеличение времени
неподвижности в тестах tail suspension (A) и принудительного плавания
(B) у мышей с нокаутом гена TRH-R1 рецептора по сравнению с животными дикого типа.
Слайд 16
Соматостатин (Общая характеристика)
Состоит из 14 а.о., формирующих кольцо
и хвост.
Обнаружены еще две формы соматостатин-25 и -28, различающихся
длиной хвоста.
Синтезируется протеолизом просоматостатина.
10% соматостатина в гипоталамусе и 90% в других структурах мозга: миндалине, передней перевентрикулярной области, лимбической системе, коре и спинальных ганглиях.
Соматостатин является комедиатором норадреналина в некоторых спинальных ганглиях.
Взаимодействует с пятью рецепторами sst1-sst5, сопряженными с Gi белком.
Слайд 17
Соматостатин и поведение
Оказывает мощный ингибирующий эффект.
Ингибирует секрецию
тиреотропина, инсулина, паратиреоидного гормона и др. Назван пангибином.
Усиливает
седативный эффект и гипотермию барбитуратов.
Вызывает анальгезию.
Ингибирует секрецию слюны.
Вызывает нарушения сна.
Усиливает судорожную активность, моторную дискординацию и акинезию.
Синдром «мокрой собаки».
Депрессивное действие.
Слайд 18
Вещество Р (Общая характеристика)
Содержит 11 а.о.
Полипептидная природа
установлена в 1936 г. (его действие подавлялось трипсином).
Вызывает сокращение
гладкой мускулатуры, слюноотделение, гипотензию.
Медиатор черного вещества и стриатума. Экстрапирамидные моторные функции.
Синтезируется в серотониновых нейронах.
Инактивируется нейтральной металлоендопептидазой (КФ.3.4.24.11).
Рецептор нейрокинин -1 (NK1), сопряженный с Gq.
Слайд 19
Распределение вещества Р в мозге
Слайд 20
Субстанция Р - первичный афферентный медиатор
Медиатор в маленьких
униполярных нейронах спинного ганглия.
Осуществляет передачу сенсорных и болевых стимулов
от внутренних органов и кожи в спиной мозг.
Слайд 21
Субстанция Р и поведение
Регуляция нейронов дыхательного центра.
Регуляция боли.
Регуляция
рвотного рефлекса.
Нокаут по гену NK1 рецептора оказывает антидепрессантное действие
на мышей.
Антагонист субстанции Р, L-759274 оказывал антидепрессантный эффект в клинике.
Слайд 23
Опиоиды (История)
Самое многочисленное (>30) и самое изученное семейство
нейропептидов.
Оказывают сильное обезболивающее действие и вызывают сильную наркотическую зависимость.
Открыты
в 1975 г. при поиске эндогенной субстанции, оказывающей морфиноподобное действие. Первыми были открыты мет- и лей-энкефалины, позже - β-эндорфин.
μ- и δ- рецепторы открыты в 1977 г., а κ-рецепторы – в 1981 г.
Слайд 24
Опиоиды (Синтез и распределение)
Источником эндорфинов является проопиомеланокортин.
Источником энкефалинов
– проэнкефалин А и продинорфин.
Энкефалины – широко распределены в
головном и спином мозге. Эндорфины – в одной клеточной группе гипоталамуса.
Синтез энкефалинов
Распределение энкефалинов
в бледном шаре
Слайд 25
Опиоиды (Функция)
Энкефалины – медиаторы в головном и спинном
мозге. Гормональная их функция ограничена вследствие низкого времени жизни.
Их концентрация в мозге выше, чем β-эндорфина.
Концентрация β-эндорфина выше на периферии. Его время жизни дольше, чем эндорфинов и он выделяется в циркуляцию. Усиливает секрецию пролактина и гормона роста, ингибирует секрецию тиролиберина.
Оказывают обезболивающее и наркотическое действие.
Обезболивающее действие β-эндорфина в 1000 раз выше, чем энкефалинов.
При введении в мозг β-эндорфин вызывает кататонию. Может вызывать каталепсию или припадки в зависимости от места введения.
Слайд 26
Рецепторы опиоидов
Три типа рецепторов μ- δ- и κ-
сопряжены с Gi белком.
Эти рецепторы различаются по сродству к
опиоидам и функцией в нервной системе.
Рецепторы μ- δ- рецепторы имеют более высокое сродство к мет- и лей-энкефалинам и β-эндорфину, чем κ-рецептор.
Динорфин А имеет более высокое сродство к κ- рецептору, чем к μ- рецептору, и совсем не связывается с δ- рецептором.
Слайд 27
Морфин не вызывает эффектов у мышей с нокаутом
μ-рецепторов
Слайд 28
Механизм обезболивающего действия
Слайд 29
Роль δ-рецепторов в механизме морфиновой толерантности
Стимуляция δ-рецепторов оказывает
слабый анальгезический эффект.
δ-Рецепторы расположены на поверхности больших везикул.
При стимуляции
встраиваются в цитоплазматическую мембрану и образуют тандемы с μ-рецепторами.
Ингибируют μ-рецепторы.
