Слайд 2
При аналізі первинних структур процедура вирівнювання виявляє сходство
між послідовностями (sequence similarity), яке може свідчити про гомологію
(homology), тобто еволюційну спорідненість макромолекул.
Основний спосіб визначити схожість двох послідовностей - вирівняти їх
Геп – пропуск в
послідовності
>EC_Tr : MQNRLTIKDIARLSGVGKSTVSRVLNNE---YR
>EC_Fr : ----MKLDEIARLAGVSRTTASYVINGKAKQYR
Слайд 3
Гомологичные последовательности – последовательности, имеющие общее
происхождение (общего предка).
Признаки гомологичности белков
сходная
3D-структура
в той или иной степени похожая аминокислотная последовательность
разные другие соображения…
Слайд 4
Что изображено?
Название последовательности
Номер столбца выравнивания
Номер последнего в строке
остатка ИЗ ЭТОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ
Консервативный остаток
Функционально консервативная позиция
Слайд 5
«Идеальное» выравнивание – запись последовательностей одна под другой
так, чтобы гомологичные фрагменты оказались друг под другом.
домовой
скупидом
водомерка ?
лесовоз ---лесо---воз
ледоход лед---оход---
?
Гэп – пропуск в
последовательности
Слайд 7
Ортологи и паралоги
Ортологи – гени з різних організмів,
що розійшлися при видоутворенні.
Мається на увазі, що ортологи мають
спільного «предка» і однакову функцію (якщо тиск відбора слабкий, то функція может «плисти»).
Паралоги – гени, що розійшлися при дуплікації («копіюванні»).
Копії гена не зазнавали тиска відбора, а значить, могли змінити функцію.
Слайд 8
Множественное выравнивание: содержание
Определение, разновидности, решаемые задачи, общие проблемы
Глобальное
выравнивание
Прогрессивное выравнивание
Итерационные методы
Локальные множественные выравнивания
Вероятностно-статистические методы множественного выравнивания
Оценка качества
выравнивания
Структурное выравнивание
Слайд 9
Выравнивание полных геномов:
крыса – мышь – человек
Слайд 10
Множественное выравнивание: иллюстрации
Слайд 11
Множественное выравнивание:
определение и проблемы
Определение: найти оптимальное соответствие между
несколькими последовательностями, если заданы
Матрица соответствия
Штраф за делецию
Функция веса выравнивания
Проблемы:
Множество
делеций, замен,…
Ограниченное обобщение метода динамического программирования
Подсчет суммарного веса замен в колонке
Размещение делеций в разных пос-стях и штрафы за них
Слайд 12
Множественное выравнивание:
проблемы (прод.)
Проблемы:
Локальные минимумы
накопление первоначальных ошибок в иерархических
алгоритмах
лучшее дерево соответствует лучшему выравниванию
Выбор параметров
один набор параметров не
может быть пригодным на все случаи жизни
Сложности выравнивания нарастают с ростом различий между последовательностями
Слайд 13
Множественное выравнивание:
решаемые задачи
Поиск мотивов (блоков) – коротких сигнатур,
идентифицируемых в консервативных участках множественного выравнивания
отсутствие вставок и делеций
Построение
профилей (матриц весов): оценка частоты встречаемости каждой АК в каждой позиции
Построение скрытых марковских моделей (HMM) – обобщенных профилей, описываемых строго математически
Слайд 14
Паттерн – регулярное выражение UNIX’a:
[AC]-x-V-x(4)-{ED}
Ala или Cys-
х-Val- х- х- х - х- (любой, но не Glu и не Asp)
Слайд 15
Профиль или весовая матрица (PSSM)
Seq1 F K L
L S H C L L V
Seq2 F K A
F G Q T M F Q
Seq3 Y P I V G Q E L L G
Seq4 F P V V K E A I L K
Seq5 F K V L A A V I A D
Seq6 L E F I S E C I I Q
Seq7 F K L L G N V L V C
A -18 -10 -1 -8 8 -3 3 -10 -2 -8
C -22 -33 -18 -18 -22 -26 22 -24 -19 -7
D -35 0 -32 -33 -7 6 -17 -34 -31 0
E -27 15 -25 -26 -9 23 -9 -24 -23 -1
F 60 -30 12 14 -26 -29 -15 4 12 -29
G -30 -20 -28 -32 28 -14 -23 -33 -27 -5
H -13 -12 -25 -25 -16 14 -22 -22 -23 -10
I 3 -27 21 25 -29 -23 -8 33 19 -23
K -26 25 -25 -27 -6 4 -15 -27 -26 0
L 14 -28 19 27 -27 -20 -9 33 26 -21
M 3 -15 10 14 -17 -10 -9 25 12 -11
N -22 -6 -24 -27 1 8 -15 -24 -24 -4
P -30 24 -26 -28 -14 -10 -22 -24 -26 -18
Q -32 5 -25 -26 -9 24 -16 -17 -23 7
R -18 9 -22 -22 -10 0 -18 -23 -22 -4
S -22 -8 -16 -21 11 2 -1 -24 -19 -4
T -10 -10 -6 -7 -5 -8 2 -10 -7 -11
V 0 -25 22 25 -19 -26 6 19 16 -16
W 9 -25 -18 -19 -25 -27 -34 -20 -17 -28
Y 34 -18 -1 1 -23 -12 -19 0 0 -18
Паттерн:
F-[KP]-x(3)-[EQ]-x(4)
Не найдем!
Позиционно-специфичная матрица весов аминокислот
Слайд 16
Множественное выравнивание:
области применения
Один из ключевых методов в
современной молекулярной биологии
Сферы применения
Филогенетический анализ, «эволюция» пос-сти
Предсказание вторичной/третичной структуры
белков
Выявление АК-остатков (консервативных участков)
экспонированных на поверхности белка
формирующих активный центр
обеспечивающих субстратную специфичность
критичных для стабилизации втор./трет. структуры
Выявление характерных фрагментов для описания белковых семейств
Выявление неизвестных ранее гомологий между генами и последовательностями
Длинные пос-сти из случайных коротких фрагментов
Слайд 17
Множественное выравнивание и филогенетический анализ
Идея – минимизация числа
мутаций
Что сначала: выравнивание или дерево?
Решение не единственно !
Слайд 18
Множественное выравнивание:
консервативные участки во многих пос-стях
Консервативный – не
значит «совпадающий» !
Слайд 19
Множественное выравниваsние:
белки vs. ДНК
Выравнивание белковых семейств
В алфавите много
«букв»
Эволюционная близость белковых молекул, основа для филогенетических деревьев
какие события
привели к возникновению данного семейства?
Идентификация функционально важных областей
Данные для предсказания структуры
Выравнивание некодирующих участков ДНК
Консервативные участки, отвечающие за регуляцию экспрессии
Установление эволюционной близости
Идентификация функционально важных областей
Слайд 20
Множественное выравнивание ДНК
Сайты связывания TFs = мотивы ДНК-последовательностей
Консерватизм
внутривидовой
(синергичная регуляция транскрипции нескольких генов)
межвидовой (близкие механизмы регуляции транскрипции)
Дивергенция
внутривидовая
(«специальные» цели, завязанные на метаболизм)
межвидовая (эволюционный дрейф)
Слайд 21
Множественное выравнивание ДНК: проблемы и варианты решения
Гораздо сложнее
выравнивания белков
всего 4 «буквы»
Отсутствие «золотого стандарта»
Необходимость оценить
способность связывать белки
влияние
на функцию
Смысл – тестирование гипотез
об общем предке
об общих механизмах связывания белков
о близости функций
Слайд 22
Множественное выравнивание:
четыре группы методов
Прогрессивное глобальное выравнивание
начать с наиболее
близких пос-стей
Итерационные процедуры
выравнивание групп пос-стей с последующей оптимизацией
Выравнивание по
локальным консерватив-ным участкам
построение профилей (разновидности матрицы весов)
поиск блоков в пос-стях (выравниваний без делеций)
Статистические методы и вероятностные модели
поиск шаблонов (patterns)
скрытые марковские модели
Слайд 23
Множественное выравнивание: история
До 1987 г. множественные выравнивания строились
вручную
Sankoff (1975 и 1987) – первый программно реализованный алгоритм
основа
– филогенетический анализ
Barton (1990) – оценка качества выравнивания методом рандомизации, AMPS
Russel & Barton (1992) – структурное выравнивание, STAMP
Thomson et al. (1994) – ClustalW
Altshul et al. (1997) – PSI-BLAST
Notredame et al. (2000) – неиерархическое выравнивание, T-Coffee
Clamp (2004) - JalView
Слайд 24
Глобальное выравнивание
(обобщение ДП)
Слайд 25
Глобальное выравнивание
Обобщение метода динамического программирования
программа MSA (Lipman et
al., 1989)
результат далек от оптимального (Gupta et al., 1995)
ресурсы:
Nm сравнений для m пос-стей длины N
Развитие MSA
метод суммирования пар (sum of pairs, SP) – Carrillo & Lipman (1988)
попарные выравнивания
филогенетическое дерево
выравнивание в ограниченной области куба
эвристическое выравнивание ≠ оптимальному
реализация в ClustalW / ClustalX
сокращение необходимых ресурсов – Gupta et al. (1995)
Слайд 26
Множественное выравнивание: трехмерное динамическое программирование
Слайд 27
Множественное выравнивание: трехмерное динамическое программирование (прод.)
Слайд 28
Глобальное выравнивание (прод.)
Оценка качества
веса множественных выравниваний (SP score)
= сумме весов попарных выравниваний
поиск набольшего суммарного веса
взвешивание весов
(опционально)
по филогенетическому дереву
учет эволюционно близких пос-стей
«дифференц.» вес ε для каждой пары = (вес пары в MSA) – (вес при оптимальн. парном вырав-нии)
степень дивергенции пос-стей в выравнивании δ = Σ εi (чем больше δ, тем сильнее дивергенция)
MSA: матрица замен PAM250, постоянный штраф за любую делецию
Возможность применения к большему числу (6-8) коротких последовательностей
Слайд 30
Прогрессивное выравнивание: идея
Сначала – эволюционно наиболее близкие пос-сти
Постепенное
добавление новых пос-стей / групп пос-стей
Waterman & Perlwitz (1984)
Feng
& Doolittle (1987, 1996)
Higgins et al. (1996)
…
Отображение близости на филогенетическом дереве
методы попарного сравнения пос-стей
Проблема: неопределенность отдельных замен
Слайд 31
Филогенетический анализ –
не панацея
Проблемы
неопределенность в порядке замен /
делеций
взвешивание ветвей (пос-стей)
подбор матрицы замен
назначение штрафов за делеции
Реализация: ClustalW/X
и PILEUP
?
} ?
Отражение
эволюции
Слайд 32
Прогрессивное выравнивание
Если эволюционное дерево известно
сначала выравниваются элементы, самые
близкие на эволюционном дереве
на каждом шаге выравниваются пос-сти x
и y, или профили px и py для построения нового выравнивания с профилем presult
Версия со взвешиванием
ветви дерева имеют веса, пропорциональные степени расхождения
новый профиль – взвешенное среднее двух предыдущих
x
w
y
z
pxy
pzw
pxyzw
Слайд 33
Прогрессивное выравнивание (прод.)
Если эволюционное дерево неизвестно:
построить всевозможные парные
выравнивания
определить матрицу расстояний D, элементы которой D(x, y) соответствуют
эволюционному расстоянию, определенному по парным выравниваниям
реконструировать эволюционное дерево
построить выравнивание на основе реконструированного дерева
x
w
y
z
?
Слайд 34
Прогрессивное выравнивание:
детали алгоритма
Три этапа
попарные выравнивания «каждая с каждой»
филогенетическое
дерево по весам парных выравниваний (по генетическим расстояниям)
последовательное построение
множественного выравнивания
от похожих – к непохожим
Генетическое расстояние = (число замен) / (полное число соответствий)
делеции не учитываются
Дерево
Слайд 35
Прогрессивное выравнивание:
детали алгоритма (прод.)
Взвешивание пос-стей (ветвей дерева)
мультипликативная модель
Штрафы
за делеции
предыдущие делеции влияют на последующие выравнивания
местоположение делеций (учет
вторичной структуры)
таблица встречаемости делеций
штраф за открытие делеции и ее продолжение на каждую позицию
штрафы во множественном выравнивании модифицируются с учетом матрицы замен, степени сходства и длины пос-стей
Схема назначения штрафов в Clustal противоположна таковой в MSA
чем уникальнее пос-сть, тем больше вес
Слайд 36
Прогрессивное выравнивание:
взвешивание ветвей дерева
Слайд 37
Множественное выравнивание: популярный инструментарий
ClustalX
DCSE
Слайд 38
Прогрессивное выравнивание:
штрафы за делеции
Существующие делеции влияют на выравнивание
следующих пос-стей
их позиции фиксируются
ClustalW: размещение делеций между консервативными доменами
Pascarella
& Argos (1992): частоты встречаемости делеций после каждой АК в неконсервативных участках структурно близких белков
Штрафы
за открытие делеции
за продолжение делеции
та же схема за делеции внутри существующих делеций
Слайд 39
Прогрессивное выравнивание:
штрафы за делеции (прод.)
Компенсационная модификация штрафов
средний вес
соответствий по матрице замен
уровень гомологии между пос-стями
длины пос-стей
Таблица делеций
для каждой группы выравниваемых пос-стей
Другие варианты модификаций
↓ штрафов для областей с существующими делециями
↑ штрафов для областей, соседствующих с делециями
↑ штрафов для областей с гидрофильными АК
Слайд 40
Прогрессивное выравнивание:
проблемы
Результат зависит от начальных парных выравниваний
ошибки первых
выравниваний накапливаются
выравнивание непохожих пос-стей Байесовские методы (e.g. HMM)
Матрица
замен и штрафы за делеции должны отражать специфику всего набора пос-стей
Слайд 42
Итерационное выравнивание:
идея метода
Задача
избежать накопления ошибок начальных выравнива-ний, свойственных
прогрессивным методам
Вариант решения
многократные итерационные выравнивания подгрупп последовательностей
построение общего глобального
выравнивания
оптимизация общего веса выравнивания (суммы парных весов)
Слайд 43
Итерационное выравнивание:
варианты реализации
MultAlin (Corpet, 1998)
пересчет весов парных выравниваний
в прогрессивном алгоритме
использование весов для пересчета дерева
улучшение множественного выравнивания
PRRP
(1994)
построение дерева по начальным парным выравниваниям
вычисление весов по дереву и построение выравниваний по аналогии с MSA (но: локальные участки вместо глобального выравнивания + возможны делеции)
итерационный пересчет локально выровненных участков для повышения веса выравнивания
выравнивание с наибольшим весом новое дерево, новые веса и новые выравнивания
повторение, пока суммарный вес не перестанет меняться
Слайд 44
Muscle или как исправить ClustalW
Слайд 45
Локальные множественные выравнивания
Слайд 46
Локальные множественные выравнивания: виды алгоритмов
Анализ профилей
Блочное выравнивание
Поиск мотивов
Статистические
методы
Слайд 47
Анализ профилей: введение
Идея:
MSA для группы пос-стей
Выделение высоко консервативных
участков в мини-MSA
Профиль - матрица весов для мини-MSA
Профиль допускает
соответствия, замены, делеции и вставки
Применения
поиск соответствий профилю в последовательности-мишени (программа Profilesearch)
в качестве матрицы замен для построения выравниваний (программа Profilegap)
Слайд 48
Анализ профилей: идентификация в семействе белков теплового шока
(hsp70)
Матрица весов (профиль) содержит вероятности
встречаемости АК в разных
позициях
Слайд 49
Блочное выравнивание: семейство из 34 тубулиновых белков
Слайд 50
Анализ профилей: ограничения
Профиль отражает вариабельность в данном MSA
смещение
в сторону похожих пос-стей
вариант коррекции: Gribskov & Veternik, 1996
взвешивание
пос-стей по удаленности на филогенетическом дереве: чем меньше расстояние, тем меньше вес
Недостаточное число пос-стей в MSA
некоторые АК на некоторых позициях не представлены
Слайд 51
Профиль – позиционно-специфическая матрица замен
21 столбец и N
строк
N – длина последовательностей в выравнивании
Слайд 52
Множественное выравнивание на базе вероятностно-статистических методов
Максимизация математического ожидания
Сэмплирование
Гиббса
Скрытые марковские модели
see Russ Altman, Lecture 4-27-06, pp. 8-20
Слайд 53
Множественное выравнивание, весна 2008
Наиболее известные программы
множественного
выравнивания:
MSA => оптимальное выравнивание, если дождаться
результата
ClustalW (реализации
ClustalX, emma из EMBOSS)
до сих пор самый популярный алгоритм, в сложных
случаях может ошибиться.
Muscle итеративный прогрессивный алгоритм,
точнее и быстрее ClustalW
Т-COFFEE – немного точнее, но существенно медленнее
HMMER – часто ошибается, но хорошо строит профили
.........
Слайд 55
Правильно ли выровнены последовательности?
Слайд 56
В чем биологический смысл выравнивания?
Буквы в одной колонке
определяют сопоставление аминокислотных остатков двух белков
Сопоставленные остатки, по идее,
должны иметь что-то общее в молекулах белка; что???
Предложение: биологический смысл имеет сопоставление одинаковых или функционально сходных остатков белка.
Эти остатки играют сходную роль.
Сопоставление непохожих остатков не имеет смысла.
Слайд 57
Какое выравнивание “правильнее”?
13 “консервативных” остатков
12 консервативных остатков
Слайд 58
Чтобы понять смысл выравнивания, вернемся к тому, что
такое последовательность аминокислотных остатков и что такое белок
Слайд 59
(i)Последовательность – удобный способ закодировать структурную (химическую) формулу
молекулы белка (до посттрансляционных модификаций)
(iii) Последовательность однозначно определяет в
какую пространственную структуру свернется белок в клетке
(ii) Белок – это большая молекула, сохраняющая в живой клетке постоянную пространственную структуру, т.е.– взаимное расположение ковалентно связанных атомов (конформацию)
(iv) Функция белка в клетке проявляется только при сохранении уникальной пространственной структуры
Слайд 60
Пространственное совмещение полипептидных цепей белков mta1_yeast и mat2_yeast
На
плоской картинке
видно плохо
Слайд 61
Схематическое изображение совмещенных структур
Слайд 62
Другой способ отобразить совмещение полипептидных цепей называется структурным
выравниванием последовательностей
Стрелки как на
предыдущем
слайде
Слайд 63
Совмещение структур и выравнивание последовательностей
Слайд 64
Еще раз: разметка по совмещенным структурам
Слайд 65
Биологически обоснованное выравнивание гомеодоменов
Слайд 67
Множественное выравнивание гомеодоменов
Красным выделены консервативные (одинаковые у всех)
остатки;
желтым – на 80% консервативные (одинаковые почти у всех)
остатки
Красным выделены консервативные и функционально консервативные остатки
Слайд 68
Размеченное множественное выравнивание
Слайд 69
Функции аминокислотных остатков
Trp48
Arg53
Leu16
Pro442/
Lys442
Слайд 70
В “правильном” выравнивании много консервативных аминокислотных остатков и
функционально консервативных позиций
Слайд 71
Выравнивание и эволюция
Последовательности белка оболочки из двух штаммов
вируса
Коксаки
Слайд 72
..
Последовательности белка оболочки из двух штаммов
вируса Коксаки и
энтеровируса человека
Слайд 73
Аминокислотные остатки в одной колонке биологически обоснованного выравнивания,
как правило, “произошли” из одного и того же остатка
- их общего предка
Слайд 74
Алгоритмические решения проблемы воплощены в программах
Программы выравнивания
последовательностей тестируются путем сравнения с биологически обоснованными – построенными
по совмещению структур – выравниваниями
Существуют базы данных структурных выравниваний последовательностей (BAliBAse и др.)
Слайд 75
Предположим, известны структуры родственных белков и, значит, биологически
обоснованное выравнивание последовательностей
При > 60% совпадающих букв любая современная
программа даст (почти) правильный результат
При < 20% совпадающих букв (такие примеры существуют) ни одна программа не даст правильного выравнивания
Между 20% и 60% , обычно, результат программы частично правилен
Слайд 76
Применения
«золотой стандарт» для выравнивания высоко гомологичных белков –
выявление общего предка
идентификация общих значимых элементов структуры для
негомологичных белков
кластеризация белков (разбиение на белковые семейства) на основе структурной близости
Выравнивание должно отражать сходство структур
совпадение общих структурных и функциональных элементов
Проблема: оптимум в вычислениях
≠
оптимуму в биологии
Слайд 77
Структурное выравнивание:
постановка задачи
Для двух пространственных структур найти соответствие
между атомами, обеспечивающее наилучшее «выравнивание»
для большинства атомов достигается минимум
с.к.о.
проблема: «идеальное» выравнивание для нескольких атомов и плохое для остальных
Слайд 78
Структурное выравнивание:
оценка результата
Критерии
число соответствий между АК
суммарное евклидово расстояние
между выровненными АК
доля идентичных АК среди выровненных
число введенных делеций
размер
сравниваемых белков
консерватизм окружения известных активных центров
Универсальных критериев не существует
Замечание
отличие от поиска минимума евклидова расстояния при известном соответствии атомов
с.к.о. используется только в качестве метрики
комбинаторный подход
!!
Слайд 79
Структурное выравнивание:
наложение пространственных структур
Наложение на усредненную
структуру
Слайд 80
Структурное выравнивание:
наложение пространственных структур
Слайд 81
Структурное выравнивание: различные классы белковых структур (1)
Слайд 82
Структурное выравнивание: различные классы белковых структур (2)
Слайд 83
Структурное выравнивание: различные классы белковых структур (3)
Разные суперсемейства
«бочонков»
Слайд 84
Поиск структурного выравнивания «вручную»
Класс
похожие вторич. структуры
все α, все
β, α + β, α/β
Слой (fold)
значительное структурное сходство
сходная организация
вторичной структуры
Суперсемейство (топология)
предположительный общий предок
Семейство
очевидные эволюционные отношения
гомологичность последовательностей > 25%
Конкретный белок
Слайд 85
Пример инструментария: Structural Classification Of Proteins (SCOP)
http://scop.stanford.edu
http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/
Слайд 86
Пример инструментария: SCOP (прод.)
Слайд 87
Пример инструментария: SCOP (прод.)
Слайд 88
Пример инструментария: SCOP (прод.)
http://scop.stanford.edu
http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/
Слайд 89
Как распознать близость структур?
На глаз
Алгоритмически
точечные методы: установление соответствий
по точечным свойствам (расстояниям)
анализ вторичной структуры: установление соответствий по
векторам, изображающим элементы вторичной структуры
Четыре метода, оперирующих прототипами
STRUCTAL (Levitt, Subbiah, Gerstein)
DALI (Holm, Sander)
LOCK (Singh, Brutlag)
геометрическое хэширование (Nussinov et al)
Слайд 90
Структурное выравнивание при помощи прототипов: STRUCTAL
Итерационное динамическое программирование
для улучшения случайно выбранного начального выравнивания
Шаги алгоритма
начать с произвольного
набора соответствий между двумя структурами (выравнивание пос-стей, вторичных структур, на глаз, случайное)
выровнять две структуры, исходя из текущего набора соответствий
построить матрицу весов (Нидлмана-Вунша), исходя из расстояний между всевозможными парами точек
ДП: обратное движение по матрице весов для нахождения выравнивания с наибольшим суммарным весом
повторение шагов 2-4, пока суммарный вес не перестанет меняться
Метод эвристический, не гарантирует результата, зависит от выбора начального выравнивания
Слайд 91
Структурное выравнивание при помощи прототипов: STRUCTAL (прод.)
Оценка выравнивания:
чем лучше выравнивание, тем выше суммарный вес
возможность учесть дополнительные
факторы
Вес
S(d) = M { 2 / [1 + (d/d0)2] – 1}
где M – максимальный ожидаемый вес, d – измеряемая величина (e.g. расстояние между точками), d0 – значение d, соответствующее M = 0
При 0 ≤ d ≤ d0 увеличение веса, при d > d0 - штраф
Слайд 92
Структурное выравнивание при помощи прототипов: STRUCTAL (прод.)
Итерационное динамическое
программирование
Слайд 93
Структурное выравнивание при помощи прототипов: STRUCTAL (прод.)
Слайд 94
Структурное выравнивание при помощи прототипов: LOCK
Основная идея:
элементы вторичной
структуры представляются при помощи векторов
быстрый поиск похожих структур
Слайд 95
Структурное выравнивание при помощи прототипов: LOCK (прод.)
Сравнение «векторов
вторичной структуры»
Слайд 96
Структурное выравнивание при помощи прототипов: LOCK (прод.)
Выравнивание «векторов
вторичной структуры»
Слайд 97
Структурное выравнивание при помощи прототипов: LOCK (прод.)
Шаги алгоритма
определить
локальные элементы вторичной структуры
построить начальное наложение структур методом ДП,
используя
выбранную функцию веса
векторное представление элементов вторичной структуры
определить ближайших соседей, минимизируя евклидовы расстояния
удалить лишние атомы, чтобы получить минимальное с.к.о.
Слайд 98
Структурное выравнивание при помощи прототипов: шаги алгоритма LOCK
Слайд 99
Структурное выравнивание при помощи прототипов: шаги алгоритма LOCK
(1a)
Слайд 100
Структурное выравнивание при помощи прототипов: шаги алгоритма LOCK
(1b)
Слайд 101
Структурное выравнивание при помощи прототипов: шаги алгоритма LOCK
Слайд 102
Структурное выравнивание при помощи прототипов: шаги алгоритма LOCK
Слайд 103
Структурное выравнивание:
«за» и «против»
«Золотой» стандарт для выравнивания пос-стей
Трехмерная
структура часто неизвестна
Структурное выравнивание не всегда отражает ход эволюции
точная
последовательность вставок/замен/делеций неизвестна
Слайд 104
ПРОБЛЕМА: как построить “правильное” выравнивание последовательностей белков если
структуры белков неизвестны?
Слайд 105
На сегодня известны:
более 10 млн(!!!) последовательностей белков
(включая фрагменты и трансляты)
пространственные структуры около 70 тыс. белков
