Презентация на тему Медицинская химия, введение. (Лекция 1)

Московский институт тонкой химической технологии, специальности – биотехнология, тонкий

органический синтез;
1993-1996 – аспирантура ИБХ РАН; 1998 – степень кандидата химических наук, специальность биоорганическая химия
2005 – доктор химических наук, специальность органическая химия (ИГХТУ, Иваново).

Профессиональная деятельность
2000-2008 – руководитель отделов научного маркетинга и медицинской химии, ЦВТ ХимРар.
2008-2012 – зав. лабораторией в ИФАВ РАН (Черноголовка).
2008 по н.в. – директор некоммерческого партнерства институтов РАН «Орхимед» (Москва).
2012 по н.в. – зав. кафедрой общей химии МФТИ (ГУ) (Долгопрудный).
2014 по н.в. – директор Калужского фармкластера
Автор более 100 научных публикаций в области органической и медицинской химии.

Сферы деятельности
- Научная и образовательная сфера
- Индустрия разработки лекарств
- Экспертиза фармацевтических и биомедицинских технологий

Вестник Моск. Унив. 2000.

Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

(МГУ им. Ломоносова)
Акад. А.И. Арчаков и сотр. (НИИ БМХ

им. Ореховича, Москва)
Член-корр. РАН С.О. Бачурин и сотр. (ИФАВ РАН, Черноголовка)
Акад. Г.А. Толстиков (Новосибирск)
Акад. М.С. Юнусов (Уфа)
Акад. О.Г. Синяшин (Казань)
Акад. М.П. Егоров и Ю.Н. Бубнов (ИОХ и ИНЭОС, Москва)
Член-корр. РАН А.В. Кучин (ИХ РАН, Сыктывкар)
и многие другие

и идентификация биологически активных соединений, а также интерпретация механизма

их действия на молекулярном уровне. Основной акцент делается на лекарства, но интересы медицинской химии не ограничиваются лекарствами, а включают биологически
активные соединения вообще. Предметом медицинской химии является также изучение, идентификация и синтез продуктов метаболизма этих лекарств и родственных соединений»

IUPAC, 1996.

Медицинская химия – наука междисциплинарная, на границе (с пересечением) органической химии, биохимии, биоорганической химии, фармакологии и фармацевтической химии.

и Logos (учение, слово)] – наука о взаимодействии лекарственных

веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств [Краткая медицинская энциклопедия. Т. 3. М., 1990. С. 288].

Есть и более короткое определение: «Фармакология – наука о лекарствах».

Фармакология и ее раздел, фармацевтическая химия, не дают ответа на ключевой вопрос: какую структуру надо синтезировать, чтобы создать лекарственное соединение.

Именно этот вопрос занимает в медицинской химии центральное место!

химия
англ. Medical chemistry – рус. Медицинская химия

Медицинская химия (medical

chemistry) - это, в сущности, «биохимия патологических состояний». Одним из основных предметов ее исследований является разработка различных аналитических методов, используемых в диагностических целях, и поэтому ее можно считать разделом медицины.


В рамках настоящего курса мы изучаем медицинскую химию (medicinal chemistry)!

– это наука, не являющаяся разделом биологии или медицины,

а являющаяся в первую очередь специфическим разделом органической химии на стыке с биохимией, биоорганической химией и фармакологией, а в последние годы – и математическими дисциплинами.

Медицинская химия имеет свою собственную систему понятий и определений, а также специфический инструментарий, что делает ее самостоятельной дисциплиной.

Медицинская химия играет роль своеобразного переводчика биохимической информации на язык структурных формул.

ЯЖ, является повышенное выделение соляной кислоты. В случае тяжелых

форм заболевания (частые повторные кровотечения, значительное кислотообразование и т.д.) обычная терапия (использование антацидных препаратов, например, гидроокиси алюминия и др.) часто оказывается неэффективной;
2) выделение желудочного сока регулирует эндогенный медиатор – гистамин – посредством связывания с Н2-рецептором. Уменьшить выделение кислоты можно созданием специфического антагониста Н2-рецептора, блокирующего его действие.

Медицинская (химиотерапевтическая) задача: создание препарата для лечения язвы желудка.

Задача оказывается неразрешимой для химика-органика, поскольку очевидно выходит за рамки этой дисциплины

Пример из Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Вестник Моск. Унив. 2000.

ингибиторов гистаминовых рецепторов.
Дизайн биоизостерных аналогов имеющихся активных соединений.

Создание фармакофорных гипотез и соответствующих химических структур.
Молекулярный докинг.
Специальные методы анализа данных, направленные на создание Н2-специфичных соединений.
Дизайн, основанный на методах молекулярного подобия.
Хемогеномика, и т.д. и т.п.

Медицинская (химиотерапевтическая) задача: создание препарата для лечения язвы желудка.

в организме патогенного организма (бактерия, вирус)
Природа биомишени (белок, ДНК,

клеточные стенки, субклеточные структуры, напр., митохондрии, и пр.)
Вид белковой биомишени (рецепторы, ферменты)
Взаимодействие с другими биомишенями (мультитаргетность)

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на поиск соединений, обладающих определенным профилем мишень-специфической активности.

ректальное
Парентеральные (минуя ЖКТ)
Инъекции (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, другие), ингаляции,

трансдермальные

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на увеличение эффективности проникновения через биомембраны (ЖКТ, ГЭБ, кожа, плацента и др.), улучшение растворимости, оптимизацию метаболитического профиля и др.

(капли, накожные аппликации и пр.)
газообразные
ингаляционные


Задачи для медицинского химика:
Дизайн

химических соединений, направленный на оптимизацию свойств готовой лекарственной формы (ГЛФ), улучшение растворимости, термодинамической стабильности твердых форм, метаболитической стабильности и пр.

(drug-drug interactions)
по механизму ингибирования цитохромов Р450, по другим

механизмам
взаимодействие со специфическими биомишенями
Например, ингибирование белка hERG вызывает кардиотоксичность

Задачи для медицинского химика:
Дизайн химических соединений, направленный на снижение токсичности, оптимизацию профиля взаимодействия с цитохромами Р450 и другими метаболизирующими ферментами, взаимодействия со специфическими биомишенями

химических соединений, направленный на оптимизацию проникновения через ЖКТ и

ГЭБ; метаболитической стабильности; фармакокинетических параметров – время полужизни в плазме, объем распределения, связывание с белками плазмы; распределение в органах и тканях и др.

Более 40% активных субстанций не проходят (до)клинические испытания по причине неоптимальных ADME-свойств
Существуют многочисленные экспериментальные способы оценки, но они очень дороги, особенно для больших библиотек соединений
Компьютерные методы приближаются по точности к экспериментальным

испытания (доклинические, клинические)

лекарство
Традиционный подход: десятки соединений испытываются на нескольких

моделях (изначально – непосредственно на человеке). Активные вещества становятся лекарствами.

испытания (доклинические)

лекарство
Современный подход: миллионы соединений в виртуальных библиотеках, сотни

тысяч – в ВПС, десятки в in vivo исследованиях, единицы – в клинических.

Виртуальный скрининг библиотек соединений

Поиск биомишеней, разработка метода тестирования

Биологические испытания (клинические)

Высокопроизводительный скрининг на биомишени

итеративный, предполагает последовательные циклы компьютерного отбора, (ре)синтеза, скрининга
Виртуальный скрининг

библиотек соединений

Высокопроизводительный скрининг на биомишенях

Оптимизирован-ный «хит»
hit

Хит-ту-лид оптимизация: компьютерный дизайн, ресинтез, биотестирование

«Лидер» («лид»)
lead

позволяющих идентифицировать соединения (группы соединений) в больших виртуальных библиотеках

химических структур, которые обладают повышенной вероятностью проявления заданных фармакологических свойств

1989
Zimmermann, Robert Langer & Daniel G Anderson
Nature Biotechnology 26, 561

- 569 (2008)

реагентов с отдельными функциями, N = 1005 = 10

млрд соединений
Реагентов отдельного вида могут быть тысячи (R-COOH, RR’NH, RSO2Cl, RCOCH=CH2, RCH2Cl и т.д.)
Реально синтезируют не более 500 соединений на одну библиотеку (ХимРар).

Как отобрать эти соединения?
Нужны методы рационального отбора или направленного дизайна!

системы клеток
В настоящее время известно около 500 биомишеней. Потенциально

– 5-10 тыс. биомишеней

скринировать до 1 млн. образцов в день.
Лимитирующей стадией

становится анализ результатов ВПС.

рынок
Время постройки пирамиды – 12-15 лет,
цена пирамиды –

до 1 млрд. долларов

Очевидный ресурс – улучшение методов рационального дизайна и отбора соединений для синтеза и скрининга на основе современных медицинско-химических концепций

на основе медицинско-химических концепций
Комбинаторный синтез
Дизайн и оптимизация комбинаторных

библиотек с использованием медицинско-химических концепций
Биологический скрининг
«Хит-ту-лид» оптимизация с применением медицинско-химического инструментария