Слайд 2
Основы гемостаза
Система гемостаза – это биологическая
система, обеспечивающая сохранение жидкого состояния циркулирующей крови и, в
то же время, предупреждение и остановку кровотечений
В процессе гемостаза выделяют 3 основных этапа:
1. Первичный гемостаз или сосудисто-тромбоцитарный, участвуют кровеносные сосуды и тромбоциты
2. Вторичный или коагуляционный, участвуют плазменные факторы свертывания
3. Фибринолиз
Деление на этапы достаточно условно,
так как процессы протекают параллельно друг другу
Слайд 3
Первичный гемостаз (сосудисто-тромбоцитарный)
I спазм микрососудов (рефлекторно и
под воздействием медиаторов)
II активация тромбоцитарного гемостаза:
↓
Контакт крови с
субэндотелием, активация адгезивных белков – системы свертывания крови (фактор Виллебранда и др.)
↓
Изменение формы тромбоцитов, образование отростков, способствующих адгезии тромбоцитов к поверхности эндотелия, синтез и высвобождение медиаторов, способствующих дальнейшему склеиванию тромбоцитов (тромбоксана А2 и др.)
↓
С помощью рецепторов GP IIв / IIIа и фибриногена тромбоциты «склеиваются» между собой (агрегация), выделяются БАВ (АДФ, серотонин, кальций, катехоламины, тромбин)
↓
Усиливается вазоконстрикция, адгезия и агрегация
↓
Формирование сгустка, тромба
Повреждение эндотелия
Слайд 4
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
Активация тромбоцитов под действием коллагена (К), обнажившихся
субэндотелиальных тканевых структур и фактора Виллебранда (ФВ)
Адгезия (прилипание) тромбоцитов
к субэндотелию повреждённого сосуда
Агрегация тромбоцитов и образование первичного (тромбоцитарного) тромба
Слайд 5
Система гемостаза
Повреждение эндотелия
Адгезия тромбоцитов
Агрегация тромбоцитов
I обратимая
выход «адгезивных» белков
высвобождение медиаторов:
тромбоксана А2, фактора 3 (тромбоцитарного
тромбопластина)
Агрегация тромбоцитов
II необратимая
активация коагуляционного
гемостаза,
усиление необратимой агрегации и запуск
формирования фибрина на поверхности
тромбоцитов
тромбин плазмы
фибриноген
фибрин
тромб
Слайд 6
Коагуляционный гемостаз
Внутренний м-м
Контактная активация
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa + VIII
+ 3 ф-р
+
Са
X
Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са
протромбиназа
II
IIa
протромбин
тромбин
фибриноген
фибрин-мономер
фибрин-полимер
тромб
Повреждение сосуда
Слайд 7
Коагуляционный гемостаз
Внутренний м-м
Контактная активация (коллаген)
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa + VIII
+ 3
ф-р
+ Са
X
Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са
протромбиназа
II
IIa
протромбин
тромбин
фибриноген
фибрин-мономер
фибрин-полимер
тромб
Внешний м-м
Высвобождение тканевых
фосфолипаз
III
Тканевый тромбопластин
VII
VIIa + III
+ Ca
10-15 мин
10-15 с
Слайд 8
II
фибрин-полимер
Внешний м-м
Высвобождение тканевых фосфолипаз
Xa + V
+ 3 ф-р
+
Са
IIa
протромбин
тромбин
фибриноген
фибрин-мономер
III
Тканевый тромбопластин
VII
VIIa + III
+ Ca
Противосвертывающая система
Запускается по механизму обратной
связи одновременно с
процессом тромбообразования
Протеины
С и S
Антитромбин
III
Слайд 9
Противосвертывающая система
- Антитромбин III – медленный антикоагулянт, инактивирует
все активированные ранее факторы свертывания, включая тромбин, но только
после того, как они выполнили свою функцию активации нижележащих в каскаде свертывания реакций.
При образовании комплекса антитромбин III + гепарин, превращается в быстрый антикоагулянт, начинает инактивировать факторы свертывания еще до воздействия на другие реакции каскада.
- Протеины С и S – активируются тромбином, влияют на более ограниченное кол-во факторов свертывания
Слайд 10
Фибринолитическая система
VII
тромбин
Внешний м-м
Высвобождение тканевых фосфолипаз
Тканевый тромбопластин
Внутренний м-м
Контактная активация
(коллаген)
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa + VIII
+ 3 ф-р
+ Са
X
Xa + V
+ 3
ф-р
+ Са
протромбиназа
II
IIa
протромбин
фибриноген
фибрин-мономер
фибрин-полимер
III
VIIa + III
+ Ca
плазминоген
плазмин
фибрин-мономер
D-димер
В результате фибринолиза образуются продукты деградации фибриногена,
которые являются патологическими антикоагулянтами. Если количество этих
соединений слишком велико - полностью блокируется образование фибрина
(ДВС-синдром)
Слайд 11
Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Слайд 12
Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Слайд 13
Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Слайд 14
Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Слайд 15
Антиагреганты
Арахидоновая к-та
Простациклин
циклооксигеназа
АТФ
цАМФ
5-АмФ
аденилатциклаза
Фосфоди-
эстераза
↓ Агрегация
Арахидоновая к-та
Тромбоксан А2
Цикло-
оксигеназа
↑Агрегация
Рец GP IIb/IIIa
АДФ
Слайд 16
Арахидоновая к-та
Простациклин
циклооксигеназа
АТФ
цАМФ
5-АмФ
аденилатциклаза
Фосфоди-
эстераза
↓ Агрегация
Арахидоновая к-та
Тромбоксан А2
Цикло-
оксигеназа-1
↑Агрегация
рец IIb/IIIa
АДФ
Ингибиторы
циклооксигеназы
(Аспирин)
Блокаторы
рецепторов GP IIb/IIIa
Блокаторы
рецепторов АДФ
(клопидогрел)
Действие антиагрегантов направлено на
блокаду рецепторов, отвечающих
за адгезию тромбоцитов к эндотелию сосудов, или на снижение синтеза
медиаторов, отвечающих за способность тромбоцитов к агрегации.
↑цАМФ
Слайд 17
Ацетилсалициловая кислота – необратимо блокирует циклооксигеназу (ЦОГ)-1 тромбоцитов,
преимущественно препятствует синтезу тромбоксана А2 и агрегации тромбоцитов.
По
мере увеличения концентрации в плазме последовательно развиваются следующие эффекты аспирина:
антиагрегантный → жаропонижающий → анальгетический
Доза для получения антиагрегантного эффекта –
75-325 мг/сут.
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой:
- аспирин кардио
- тромбо АСC
комбинированный препарат – кардиомагнил (ацетилсалициловая кислота + магния гидроксид)
Основное показание к назначению: профилактика тромбозов и эмболий, в т.ч. инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу
Слайд 18
Аспирин: противопоказания
Возраст до 18 лет (возможна энцефалопатия и
поражение печени)
Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения
«Аспириновая» астма
Наличие в
анамнезе указаний на аллергические реакции, вызванные приемом аспирина или других НПВС
Гемофилия
Геморрагические диатезы
Гипопротромбинемия
Авитаминоз К
Выраженные нарушения функции почек
Беременность (первый и последний триместр)
Повышенная чувствительность к препарату
Слайд 19
Блокаторы рецепторов АДФ
Блокаторы АДФ-рецептора тромбоцитов
Влияние на агрегацию
необратимое, эффект сохраняется до 7 суток после отмены.
Слайд 20
Клопидогрел
Пролекарство, метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450-3А,
и только после этого становится активным
Влияние генетического полиморфизма
изофермента
CYP 3А5
Эффект нарастает постепенно (в течение 3-5 дней) при приеме суточной дозы 75 мг
В случае приема нагрузочной дозы начинает подавлять агрегацию через 2 ч после приема
Нагрузочная доза – 300 мг однократно для лиц моложе 75 лет
Слайд 21
Синергическое взаимодействие
клопидогрела и АСК при тромбообразовании
* Высокий
кумулятивный антиагрегантный эффект Клопидогрела и АСК обусловлен различным механизмом
антитромбоцитарного действия.
Все пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС), не имеющие
противопоказаний, должны получать комбинированную терапию –
сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.
Слайд 22
Тикагрелор (брилинта) –
селективный антагонист рецепторов АДФ
ТИКАГРЕЛОР:
Связывается с
рецепторами P2Y12 АДФ на поверхности тромбоцитов, предотвращая их активацию
и агрегацию
Связь с рецепторами обратимая
КЛОПИДОГРЕЛ:
Соединяется непосредственно с областью связывания с АДФ на поверхности тромбоцитов
Связь с рецепторами необратимая
Активный препарат – не требуется метаболизм в печени
Пропрепарат – пролекарство, образование активного метаболита в 2 этапа (Р450)
Слайд 23
Первый препарат, который продемонстрировал снижение риска повторного ИМ
по сравнению с клопидогрелом
Безопасность препарата (по количеству кровотечений)
сравнима
с клопидогрелом
Слайд 24
Показания к применению
Нестабильная стенокардия, ИМ без подъема ST
ИМ
с подъемом ST
- консервативное лечение
- ЧКВ
- АКШ
Табл. 90 мг
Нагрузочная доза 180 мг
(2 табл. по 90 мг)
+
Аспирин 75-150 мг
утро
вечер
Поддерживающая доза
90 мг 2 р/сут до 12 мес
+
Аспирин 75-150 мг
Слайд 25
Сравнительная эффективность
тикагрелора и клопидогрела
Ингибирование агрегации тромбоцитов: начало
эффекта
часы
1
2
Слайд 26
Антикоагулянты прямого действия
1. Нефракционированный гепарин (НФГ)
Гепарин натрия
2. Фракционированные низкомолекулярные
гепарины (НМГ):
Дальтепарин натрия (Фрагмин)
Надропарин кальция (Фраксипарин)
Эноксапарин натрия (Клексан)
Бемипарин натрия (Цибор)
3. Селективные ингибиторы фактора Xа:
Фондапаринукс натрия (Арикстра)
Ривароксабан (Ксарелто)
4. Селективный ингибитор тромбина (IIa):
Дабигатран (Прадакса)
Препараты
для парентерального
введения
Препараты
для перорального
приема
Слайд 27
Гепарин (лат. hepar – печень)
Открыл в 1916г. американский
студент-медик Джей МакЛен, когда исследовал прокоагулянт, выделенный из печени
В
комплексе с антитромбином-III гепарин инактивирует факторы свертывания крови (IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа)
Слайд 28
IIa
II
фибрин-полимер
Внешний м-м
Высвобождение тканевых фосфолипаз
Xa + V
+ 3 ф-р
+
Са
протромбин
тромбин
фибриноген
фибрин-мономер
III
Тканевый тромбопластин
VII
VIIa + III
+ Ca
Механизм действия нефракционированного гепарина
Эффективное действие
НФГ возможно
только при сохраненном уровне АТ III
Слайд 29
Механизм действия антикоагулянтов прямого действия
IIa
Xa
Xa
ATIII
ATIII
ATIII
Heparin
Heparin
Heparin
Гепарин имеет большую длину
молекулы,
что обеспечивает не только связывание
Xa-фактора, но и образование
стабильных
комплексов гепарин + АТIII + IIa.
НМГ имеют низкую
молекулярную массу, что
позволяет более избирательно
блокировать фактор Xa.
Слайд 30
IIa
II
фибрин-полимер
Внешний м-м
Высвобождение тканевых фосфолипаз
Xa + V
+ 3 ф-р
+
Са
протромбин
тромбин
фибриноген
фибрин-мономер
III
Тканевый тромбопластин
VII
VIIa + III
+ Ca
Механизм действия низкомолекулярных гепаринов
Слайд 31
Planès A.; Expert Opin Pharmacother. 2003; 4(9): 1551-61
Около 85% полисахаридных цепей Цибора имеют молекулярный вес менее
6000 Да, в отличие от других НМГ (полисахаридные цепи гепарина с молекулярным весом > 5400 Да ингибируют IIа фактор)
Бемипарин – самая низкая молекулярная масса– 3,6 кД (мз всех НМГ)
Слайд 32
IIa
II
фибрин-полимер
Внешний м-м
Высвобождение тканевых фосфолипаз
Xa + V
+ 3 ф-р
+
Са
протромбин
тромбин
фибриноген
фибрин-мономер
III
Тканевый тромбопластин
VII
VIIa + III
+ Ca
Селективные ингибиторы активированного ф. X
Фондапаринукс
(Арикстра)
Блокирование только Xa, что значительно снижает риск кровотечений
Слайд 34
Показания для применения антикоагулянтов прямого действия
Лечение ОКС
Профилактика и
лечение венозного тромбоза и ТЭЛА
Острая тромботическая окклюзия периферических артерий
Подготовка
к кардиоверсии у больных с затянувшимся пароксизмом мерцательной аритмии
Неотложная кардиоверсия с затянувшимся пароксизмом мерцательной аритмии
Протезирование клапанов сердца
Операции с применением АИК
Гемодиализ
ДВС-синдром
Предотвращение тромбообразования в просвете внутрисосудистых катетеров
Слайд 35
Варианты применения НФГ
для парентерального введения
Подбор дозы НФГ
проводится с помощью определения АЧТВ
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое
время
Целевое значение АЧТВ: в 1,5-2 раза выше исходного уровня
АЧТВ определяют через 6 часов после каждого изменения дозы и
1 р/сут при стабильных значениях показателя
Слайд 36
Способ применения
Инъекцию проводят в ПЖК живота
с помощью
«готового» шприца
Слайд 37
Преимущества НМГ
Высокая биодоступность при п/к введении
Более длительный Т
½ (возможность вводить 1-2 р/сут)
Более предсказуемый антикоагулянтный эффект
Реже развивается
тромбоцитопения и остеопороз
Доза подбирается по массе тела.
Не взаимозаменяемы !
Не требуют контроля АЧТВ !
Слайд 38
Побочные эффекты прямых антикоагулянтов
Препарат фондапаринукс (арикстра) имеет меньший
риск развития тромбоцитопении
Слайд 40
Противопоказания для назначения антикоагулянтов прямого действия
Аллергия или гиперчувствительность
Геморрагический
диатез
Тромбоцитопения меньше 100х109/л
Острая язва желудка и кишечника с
угрозой кровотечения
Недавнее внутричерепное кровотечение
НЯК, болезнь Крона
Тяжелая, неконтролируемая артериальная гипертензия
Тяжелая почечная/печеночная недостаточность
Варикозное расширение вен пищевода
Слайд 41
Лечение передозировки гепарина
Протамина сульфат в/в капельно из расчета
1 мг препарата на 100 ЕД введенного гепарина
Через 30
- 60 мин после введения гепарина дозу протамина сульфата назначают из расчета 0,5 мг на 100 ЕД введенного гепарина
Антидот гепарина – протамина сульфат
Слайд 43
Непрямые антикоагулянты
Варфарин – блокирует фермент эпоксид-редуктазу.
Начало действия
наблюдается через 10-12 ч, что обусловлено
постепенным нарушением синтеза
VII фактора, т.е. сначала
блокируется внешний путь свертывания крови.
Максимум эффекта развивается ч/з 4-6 сут., когда
подавляется образование остальных факторов тромбообразования.
Витамин К
Синтез факторов II, VII, IX, X
Эпоксид-редуктаза
В норме в печени:
Фармакокинетика
Метаболизируется в печени, отмечается полиморфизм генов,
отвечающих за трансформацию препарата, что может значительно
повышать риск побочных эффектов (прежде всего –
геморрагических).
Высокий риск лекарственного взаимодействия
Слайд 44
Непрямые антикоагулянты
Эффективность варфарина оценивается по значению показателя МНО
(международное нормализованное отношение).
Цель терапии – удлинить МНО не менее
чем в 2 раза от исходного и достигнуть целевого диапазона МНО (определяется в зависимости от патологии).
Слайд 45
Режим дозирования варфарина
1 день – 2 таб (5
мг) однократно вечером после ужина
2 день – 2 таб
(5 мг) однократно вечером после ужина
Насыщающая доза может быть уменьшена в следующих случаях:
При возрасте старше 70 лет
При содержании белка в сыворотке крови < 60 г/л
Массе тела менее 60 кг
3 день – утром определить МНО
Дальнейший режим дозирования варфарина с учетом показателей МНО
Слайд 46
Реакции лекарственного взаимодействия АКНД
+ влияние приема алкоголя, изменение
диеты и т.д.
Слайд 47
Генетический полиморфизм
изофермента CYP 2C9
Слайд 48
Узкое терапевтическое окно
Непредсказуемая эффективность
Многочисленное лекарственное взаимодействие, взаимодействие с
пищей
Медленное начало/прекращение действия
Необходимость частого лабораторного контроля
Частая коррекция дозы
Ограничения терапии
варфарином
Слайд 49
Точки приложения антикоагулянтов
Ривароксабан
Adapted from Weitz et al, 2005;
Weitz et al, 2008
АВК ингибируют синтез нескольких факторов коагуляции
в печени
Дабигатран
Слайд 50
Сравнительная характеристика
пероральных антикоагулянтов
Слайд 51
Перевод с варфарина на ривароксабан (ксарелто)
Следует прекратить терапию
варфарином
Назначить ривароксабан (ксарелто), когда МНО достигнет цифры
использовании у пациентов с фибрилляцией предсердий)
Слайд 52
Перевод с ривароксабана (Ксарелто) на варфарин
Важно «перекрывать» терапию!
варфарин
и ривароксабан (ксарелто) следует давать одновременно
Прием ривраоксабана (Ксарелто) прекращается
как только достигнуто МНО >2
Рекомендовано измерение МНО через 24 ч после приема ривароксабана (Ксарелто) до приёма следующей дозы ривароксабана (Ксарелто)
Слайд 53
Побочное действие антикоагулянтов
Кровотечение (ЖКТ, носовые, из урогенитального
тракта
Гематома при ушибе
Анемия
Нарушения ЖКТ (диспепсия, тошнота, запор, боли)
Повышение активности
трансаминаз
Противопоказания
Кровотечения (желудочно-кишечные и др.)
Заболевания печени с коагулопатией
Почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин)
Беременность и период грудного вскармливания
Возраст до 18 лет
Повышенная чувствительность к препарату
Врожденный дефицит лактазы
Слайд 54
Пациенты потенциально высокого риска кровотечения
Пациенты
с почечной недостаточностью
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациенты, получающие сопутствующую терапию
препаратами (НПВС, кортикостероиды, антиагреганты)
Пациенты с дополнительными факторами риска кровотечения (в анамнезе язвенная болезнь)
Решение о лечении у этих пациентов должно приниматься после оценки соотношения пользы лечения/ риска кровотечения (шкала HAS-BLED)
Слайд 55
Фибринолитики
Показания:
- ОКС с подъемом сегмента ST ЭКГ
- ТЭЛА
-
острый ишемический инсульт
- острый тромбоз периферических артерий
Осложнения фибринолитической терапии:
1.
Кровотечения
2. Аллергические реакции (обычно при
введении стрептокиназы)
3. Реперфузионные аритмии
4. Артериальная гипотония (связывают с образованием брадикинина)
