Презентация на тему Механизмы действия антибиотиков

биосинтеза Белка
Ингибиторы метаболизма
(синтез дНТФ)
Ингибиторы транскрипции Хлорамфеникол и др.

Ингибиторы клеточного деления
Ингибиторы синтеза ДНК

По химической природе

Бета-лактамы
Макролиды
Тетрациклины
Аминогликозиды
Хинолоны
Сульфонамиды

гетеротетрамер
A2 (gyrA) +
B2 (gyrB)
Топо IV –димер
ParC ~ gyrA
ParE ~gyrB

–та
Пиперидиновая –та
2) Generation 2 анти - Pseudomonas,
Streptococcus

Staphylococcus
F+ Норфлоксацин, ципрофлоксцин,
Левофлоксацин
3) Generation 3 – анти Pneumococcus, анаэробы
Спарфлоксацин грепафлоксацин
4) Generation 4 – анти Pneumococcus, анаэробы
Тровафлоксацин, гемифлоксацин

- ингибитор синтеза дигидрофолиевой к-ты
Конкурент парааминобензойной –ты у

7,8- дигидроптроат синтазы – уникальный для бактерий фермент
Сульфометоксазол - -ингибитор синтеза тетра гидрофилиевой к-ты - дигидрофталат редуктаза (Пронтозил – пролекарство)

Сульфометоксазол

способов нарушения функций трансляции
Наиболее распространенная природная мишень для

антибиотиков
60% извесных антибиотиков действуют на рибосому, взаимодействуя преимущественно с рРНК
Антибиотики препятствуют структурным переходам, не конкурируют с связыванием лигандов- не нужна высокая аффинность
Основная мишень для открытия новых антибиотиков широкого спектра действия
Низкая частота возникновения резистентности

внутрь клеток
• Классификация –
по хим структуре и по этапу

Рибосомного цикла
Аминогликозиды
– Тетрациклины
– Макролиды
– Хлорамфеникол
– Клиндамицин

субъединица как мишень действия аминогликозидов

Выделены впервые в 1949 г из Streptomyces erythreus
Получают ферментацией

и семисинтезом
Природные макролиды кислотолабильны (t1/2~1,5 h) и обладают узким терапевтическим диапазоном (G+ Staphylococci, Streptococci, Bacilli)
Полусинтетические аналоги обладают повышенной стабильностью (t1/2-35h) и широкоим спектром активности
Связываются с пептидилтрансыеразным центром и блокируют выход вновь синтезируемой полипептидной цепи.
Используются оррально, обладают высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы и ткани
Резистеность – модификация сайта мишени и актиный выброс

Широкий спектр активности - G+/G-: тиф, менингит, бруцеллез
Бактериостатичны, оральное,

местное или инъекционное применение
Токсичны – действуют на рибосомы митохондрий
Сейчас редко использхуются из-за побочных эффектов (анемия, поверждение костного мозга)
Связываются с пептидилтрансферазным центром 23 s rRNA и блокируют пептидный синтез в А-сайте конкурируя с переходным состоянием
Резистеность – модификация структуры молекулы (ацетилирование).

50 S субъединица как мишень действия хлорамфеникола

ферментацией и семисинтезом
Косинтез в одном продуценте
Действуют на резистентные

к другим антибиoтикам G+ Staphylococci, Streptococci, Enterococci
Полусинтетические аналоги обладают повышенной растворимостью
Связываются с пептидилтрансыеразным центром и блокируют выход вновь синтезируемой полипептидной цепи.
Кооперативность – связывания StrA стимулирует связывание StrB
Используются для инъекций
Резистеность – модификация сайта мишени

50 S субъединица как мишень действия стрептограминов

ковалентно-сшитый полимерный матрикс пептидогликана
Механическая прочность, устойчивость к осмотическому

стрессу
Степень сшивки ~ прочность
Стабильность слоя – трансгликозилазы и пенициллин-связывающие белки (PBP-транспептидазы)- - добавляют дисахариды пентапептидов на пептидогликаны и сшивают их ковалентно
Бета-лактамы - ингибируют этап биосинтеза КС – образование пептидной связи – пеницилинирование активного центра PBP (Бета-лактам – аналог терминального D-аланин-D-аланина)
Обработка клеток приводит к изменению формы и размера клеток, индукции стрессового ответа и лизису клеток
Участвуют также автолизины – белки, высвобождаемые из КС под действием антибиотиков.

активности автолизина
PBP1 ингибиторы – филаментация клеток, лизис
PBP2 инг

– изменяют форму без лизиса
PBP3 инг – филаментация, клеточное деление
Различные типы β-lactam - разная аффинность к РВР
РBP1-β-lactam – наиболее эффективные индукторы пептидогликан гидролазы
Филаментация – активация SOS ответа, экспрессия SulA, ингбитора образования перегородки клетки, связывает мономеры FtsZ, полимеризация которых приводит к образованию септы
РВР3- β-lactam – индукция филаментации, стимуляция системы DpiAB - активатор SOS ответа.
Летальность β-lactam может быть усилена нокаутом DpiAB или sulA.
SulA защищает от β-lactam экранируя FtsZ - подтверждено оптами по оверэкспрессии

в бактериальную мембрану
пермеабилизация
Местного

действия – токсичные побочные эффекты - G+, G-, M/tuberculosis.
Также валиномицин, грамицидин С

Липопептиды

– изменяют
cтепень суперспирализации ДНК – связывают topoII или

topoIV.,
- DNA DSB (может зависеть
либо не зависеть от синтеза белка)

Бета-лактамы – ингибируют транспептидацию –
Связывают PBP пептидогликанов (ПГ)
Снижение синтеза ПГ и индукция автолизинов

Аминогликозиды
Связывают 3лS Рибосомы
Ошибки трансляции – дефекты фолдинга мембранных белков –стимуляция поглощения АБ
Мембранные эффекты, трансляция

в летальных концентрациях приводит к образованию вредоносных гидрокил-радикалов через

общий механизм оксидативной смерти клеток, что связано с измнениями центрального механизма (цикл ТКК) и метаболизма железа)

.
Встраивание «неправильных» белков в мембр  индукция 2-х

компонентных систем Cpx и Arc. Активация Cpx и Arc - нарушение метаболизма и мембр. потенциала, образование летальных гидрокси радикалов