Презентация на тему Ненаркотические анальгетики

отличие от наркотических анальгетиков – ненаркотические не вызывают лекарственной

зависимости и не угнетают дыхательный и кашлевой центры.
В РФ доля НПВС –до 30% фарм.рынка.

на повреждение, снижающая качество жизни («сторожевой пес здоровья»).
Более

90% заболеваний связаны с болью.
Виды боли

Острая боль
(до 3 месяцев)
Хроническая боль
(свыше 3 месяцев)

по визуально-аналоговой шкале: слабая, умеренная, сильная, очень сильная.

по длительности

по интенсивности болевого синдрома

задние рога СМ)
«телесная» - зубы, надкостница, суставы и

связки, кожа, слизистые.
- травматическая
- воспалительная
характерна постоянная боль, уменьшающаяся в покое

2. Висцеральная боль (импульсы боли - в боковые рога СМ)
«внутренняя» - капсулы и стенки внутренних органов.
- ишемическая
- спастическая
- конгестивная
характерна приступообразная боль (колики).

3. Онкологическая боль (интоксикационная)

4. Нейропатическая боль (психогенная)
«фантомная» - эффективен Габапентин

Не существует «идеального» и универсального анальгетика.

- ива белая:
Гиппократ (460-377 до н.э. - 2400 лет

назад) применял кору белой ивы при лихорадке и болях при родах.
Авл Корнелий Цельс (1 век н.э.) – описал 4 классических признака воспаления и использовал экстракт коры ивы для уменьшения этих симптомов.
1827 г. - из коры ивы выделен гликозид салицин
1838 г. - экстракция салициловой кислоты из коры ивы
1860 г. - синтез салициловой кислоты и ее применение при ревматизме (С.П.Боткин)
1869 г. – синтез ацетилсалициловой кислоты (химик «Bayer» Феликс Хофман) – для отца-ревматика, плохо переносящего горький вкус экстракта коры ивы.
1899 г. – главный фармаколог «Bayer» Герман Дресер предложил название «Аспирин»: греч. а-отрицание, лат. spirea-спиральный, указывая на синтетическое происхождение препарата.

группы серина 514
Механизм действия предложен в 1971 г. английский

фармаколог J.R.Vane (Джон Роберт Вэйн).

ФАРМАКОДИНАМИКА А-А и НПВС

Циклооксигеназа (ЦОГ) — фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана.

ЦОГ-1 – желудок, тромбоциты, бронхи, почки
ЦОГ-2 (индуцибельная) – при повреждении

Получено из: Protein Database-Rutgers

PgD2
PgF2
ЭНДОПЕРОКСИД-ПРОСТАГЛАНДИН-СИНТЕТАЗА
ПРОСТАГЛАНДИН-ИЗОМЕРАЗА
ПЕРОКСИДАЗА
НПВП
ФАРМАКОДИНАМИКА

НПВС

- ингибитор ЦОГ-3 (?),
ингибитор свободнорадикальной экспрессии ЦОГ-2 в

ЦНС (?).
(Калпол, Колдакт, Панадол, Фервекс, Эффералган)
Таблетки и свечи по 0,125, 0,2 и 0,5. 6% суспензия для приема внутрь .
Пиразолоны: гематотоксичны
Метамизол (Анальгин, Баралгин М, Максиган, Спазган)
Производные гетероарилуксусной кислоты:
Кеторолак – самый сильный (в инъекциях)
(Долак, Кетанов, Кеторол)

+

+

Классификация современных ненаркотических анальгетиков:

(токсичные препараты, плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают два эффекта - анальгетический и жаропонижающий.
Для НЕПРОДОЛЖИТЕЛЬНОГО использования – не более 7 дней подряд

и ЦОГ-2
(риск осложнений > 30%)
Салицилаты (арил-карбоновые кислоты):
Ацетилсалициловая кислота -

ЦОГ-1 (Dmin)
(Аспирин, КардиАСК, Тромбо АСС)
(таблетки по 0,1, 0,25, 0,3, 0,325, 0,5, и 1,0.)
Пиразолидины:
Фенилбутазон (Бутадион)
Производные индолуксусной кислоты:
Индометацин (Метиндол), Сулиндак, Этодолак
Производные фенилуксусной (арилуксусной) кислоты:
Диклофенак (Вольтарен), Ацеклофенак (Аэртал)
Таблетки 0,025. Свечи 0,025, 0,05 и 0,1. 2,5% инъекц.р-р по 3 мл.

+

+

(проникают в очаг воспаления, оказывают центральные эффекты - анальгетический + жаропонижающий и периферические (в тканях) - противовоспалительный

+

+

ингибитор
ЦОГ-2. Эффект через 8-12 часов. Пироксикам, Теноксикам
Производные пропионовой

кислоты:
Ибупрофен (Нурофен); Напроксен – («Евростандарт» у детей);
Кетопрофен (Кетонал, Фастум), Декскетопрофен.
2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения в 12-15 %)
Коксибы : - кардиотоксичны
Целекоксиб (Целебрекс), Рофекоксиб
3. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения 5-8 %)
Производные сульфонанилида: ингибиторы РАПП (рецепторы активации пролиферации пероксисом) и ЦОГ-2
Нимесулид (Нимулид, Нимесил, Найз)
Таблетки по 0,1. Гель 1%.
III. ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП
Тизанидин, Клонидин: α-2-АМ.
Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат, Хондроитина сульфат, Гиалуронат.

+

+

+

НПВП
неcелективные НПВП
Парацетамол
ЦОГ-3 (?)
АСК – 1898
Целекоксиб
Рофекоксиб
1976 г.





Салицилат - 1763, синтез

- 1860

Хинин – XVI в., Куллен

R-

R-R-

Метамизол

Фенилбутазон - 1949

Дифлунизал

Трамадол

Морфин

наркотики

дегидратация, метаболический ацидоз, центральная гипервентиляция, звон

в ушах
Кристаллурия, нефроз, повышение АД

Ульцерогенный эффект

Нарушения гемостаза, геморрагии
Гиперчувствительность (энзимопатии)
Аллергические реакции

ПгF2α - угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов

(брадикинина, субстанции Р) - угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге)
При болях слабой и средней интенсивности - головная, зубная, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок (лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения)
При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам.
(лекарственные формы - для парентерального применения)

Наиболее эффективны – Нимесулид, Кеторолак, Кетопрофен, Лорноксикам и Диклофенак в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней.
Наиболее безопасны - Нимесулид

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

центре терморегуляции (в гипоталамусе)

Эффект проявляется только на фоне лихорадки,

сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи.

Наиболее эффективны - Парацетамол и Нимесулид
(средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней).

Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз

НПВС в тканях


- ↓ синтеза ПгЕ2 , F2α
-

Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревм. фактора
- Угнетение аэробного тканевого дыхания - ↓синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса
- Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления
- Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - ↓ повреждения тканей
- Угнетение гиалуронидазы - ↓ повышенной проницаемости капилляров.

тромбоцитов
(снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения).


Наиболее эффективный

антиагрегант, Ацетилсалициловая кислота,
необратимо (на весь срок жизни тромбоцита - 7-10 дней)
угнетает синтез ТрА2 (проагреганта) в тромбоцитах.

Синтез ПрI2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в
эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того,
чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую
кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки.

В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по 50-325 мг в сутки)
удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей)
В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей!

Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени -
увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).

и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют

контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

заболевания.
4. Почечная, печеночная колика.
5. Болевой синдром различной этиологии
6.

Лихорадка
7. Профилактика артериальных тромбозов.
8. Дисменорея.

Показания к применению

в ЦНС (липофильные)

Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов

(синовиальную жидкость)

Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства

Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения).

Т1/2 - <4 часов, но Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон > 12 часов (риск кумуляции при заболеваниях почек).

больного препарат - на 1-й прием - 1/4 -

1/2 дозы (таблетки). При хорошей переносимости в течение 2-3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной.


Широта терапевтического действия -

Наибольшая (100 и > таблеток) – Нимесулид, Напроксен.

Меньшая (10 таблеток) - Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам, Парацетамол (10 таб.).

ревматических болезнях) - принимать сразу после еды
При нерегулярном приеме

(как анальгетики, жаропонижающие) - принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2 - 1 стаканом воды
После приема внутрь - не ложиться в течение 15 минут (профилактика раздражения пищевода)

ВРЕМЯ ПРИЕМА НПВС

- эрозии у 20%
Улучшение переносимости:
1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2
Мелоксикам,

Нимесулид, Целекоксиб
2. Прием синтетического аналога ПгЕ1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек

Менее эффективны:
3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг)
4. Модификации способа введения - кишечно-растворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока

особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон.

2. Прямое раздражение ткани почек
особенно АСК - интерстициальный нефрит.

3. Задержка выведения мочевой кислоты
особенно АСК - в суточной дозе до 4 г.
В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие.

Бронхоспазм
блокада синтеза ПгЕ1 (сокращение бронхов),

активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов)
особенно - АСК



Токсическое действие на печень
особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

снижение
слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота
(смертельная доза -

более 500 мг/кг одномоментно)
2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота
(у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг)

Токсическое действие на CCC - коксибы


Слабость родовой деятельности
Угнетение синтеза ПгЕ2 и ПгF2α ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры

кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе»
Тяжелые

нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице)
Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз)
Бронхиальная астма (затруднение выдоха)
Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)

НПВС - ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

эффективности
Происходит взаимное снижение уровней в тканях и крови (аспирин

снижает уровень других НПВС)
Возрастает риск побочных эффектов

Взаимодействия

действие наркотиков
Сахароснижающих средств
Непрямых антикоагулянтов
НПВС повышают токсичность:
Алкоголя
Антибиотиков - аминогликозидов
Сердечных гликозидов
«Летальная

комбинация» - Индометацин + Триамтерен (могут вызвать острую почечную недостаточность)
НПВС ослабляют эффекты:
Гипотензивных средств (задержка солей и воды)

миотропного типа действия - Папаверин
М-холинолитики - Атропина сульфат
Противоаллергические (антигистаминные)

средства
Дифенгидрамин (Димедрол)
Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды
Кофеин, Алкалоиды спорыньи
Витамины
Аскорбиновая кислота

«Типичные» комбинации - Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»