Презентация на тему Ноцицептивная боль. Роль НПВП.

дендритами, активируемый повреждающими стимулами
Периферическая терминаль
Центральная терминаль

механо-термоноцицепторы (3-20м/с)

3. С-полимодальные ноцицепторы (

и клеток крови
Брадикинин, каллидин (плазма)
Гистамин (тучные клетки)
Серотонин, АТФ (тромбоциты)
Лейкотриены

механотерморецепторы реагируют на сильное нагревание кожи (более 45°С) и

волокнами,
в стенках сосудов
в сухожилиях,
в фасциях

Активируются ноцицепторы при растяжении или

связках суставов- механорецепторы

В костях А дельта и С- афференты

А-дельта и С,
Рецепторы «интенсивности» - при увеличении

И С-АФФЕРЕНТОВ
В СПИННОЙ МОЗГ

мозга

нейроны, активируемые либо высокопороговыми А-дельта механоноцицепторами, либо С-полимодальными ноцицепторами
Интернейроны

Нейроны широкого динамического диапазона, реагирующие как на ноцицептивные (A−δ, C), так и неноцицептивные (A−β) периферические стимулы

(+)

(-)

СНН

ИН

ШДД

A-δ

A-β

C

A-δ

A-δ

A-β

C

C

Wall, 1965)



Центральный
контроль
Система
действия
Т
SG
+
+
-
-
+
-
Aα, Aβ
Aδ, C

НПВП является диклофенак.
В

начале и окончании его действия, его интенсивности.

Аффективный (эмоциональный )

ЛЕЙ-ЭНКЕФАЛИН δ−
ДИНОРФИН κ−
ЭНДОМОРФИН μ−
- СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
СЕРОТОНИН 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4
- НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
НОРАДРЕНАЛИН a2AAR, a2BAR,

ОБЕЗБОЛИВАНИЯ








ТАЛАМУС

активацией
болевых рецепторов
поражение структур
и проводящих путей
центральной
и периферической
нервных

возникающая вследствие возбуждения периферических болевых рецепторов при травме, растяжении

о возникновении в организме нарушений (повреждений), который открывает путь

Висцеральная
Поверхностная
(ранняя, поздняя)
Глубокая
О б

Кожа

Соединительная
ткань. Мышцы.
Кости. Суставы.

Внутренние органы

Ф о р м ы б о л и

Укол, щипок и др.

Мышечная судорога,
суставная боль и др.

Кардиалгия,
абдоминальная
боль и др.

легко локализуемое ощущение, которое с прекращением стимула быстро угасает.

имеет тенденцию к иррадиации в окружающие ткани.

Висцеральная боль

АМРАрец.

Кратковременное возбуждение нейронов



Глютамат NMDAрец.

Поступление Са2+

Повышенная возбудимость нейронов

Субстация Р, нейрокинин А

ткани (феномен сенситизации ноцицепторов)

Повторная стимуляция С-афферентов

Вторичная гипералгезия (прогрессивное увеличение

ВЫДЕЛЕНИЕ ТКАНЕВЫХ И ПЛАЗМЕННЫХ АЛГОГЕНОВ
ВЫДЕЛЕНИЕ НЕЙРОНАЛЬНЫХ АЛГОГЕНОВ (СР, НКА,

СЕНСИТИЗАЦИЯ
НОЦИЦЕПТОРОВ

ПЕРВИЧНАЯ
ГИПЕРАЛГЕЗИЯ

ЦЕНТРАЛЬНАЯ
СЕНСИТИЗАЦИЯ

ВТОРИЧНАЯ
ГИПЕРАЛГЕЗИЯ

РЕФЛЕКТОРНОЕ НАПРЯЖЕНИЕ МЫШЦ

- 1-я, 3-я и 5-я минуты болевого воздействия при

ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ

боли
Первая опасность
Образование
алкогенных
веществ
Ноцицептор
Афферентное
волокно (А-дельта, С)
Спинной мозг,
Супраспинальная
ЦНС.
Этапы обработки

Образование и
высвобождение вредных
субстанций

Трансдукция и
трансформация

Проведение

Центральная
обработка

боли
(когнитивный
компонент)
Выражение боли
(психомоторный
компонент)

длительность)
Психосоциальные факторы
Состояние антиноцицептивных систем


ОСТРАЯ БОЛЬ

ХРОН.БОЛЬ
Утрата сигнальной функции

Что способствует переходу?

поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС
Подавление

ЗОНЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
(НЕСТЕРОИДНЫЕ И СТЕРОИДНЫЕ

препараты – препараты первой очереди
Миорелаксаны
Антидепрессанты при тенденции

(нейтрофилы)
Интерлейкин-1, фактор некроза опухоли,
- Простагландины,
Оксид азота (эндотелий, макрофаги)
Субстанция Р,

СТИМУЛОМ















СЕКРЕЦИЯ НЕЙРОПЕПТИДОВ
SP, NKA, CGRP

ВАЗОДИЛЯТАЦИЯ
УСИЛЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДОВ
АКТИВАЦИЯ

МЕХАНИЗМ НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ

ТЕРМИНАЛЬ НОЦИЦЕПТОРА

и являются предшественниками ряда биогенных веществ, синтезируются в разнообразных

функция (овуляция, инициация родов)
Метаболизм кости
Рост и развитие нервов
Заживление ран
Функционирование

и при патологии имеет открытие в конце XX века

НПВП

(-)

- Защищает ЖКТ,
- Поддерживает нормальную
функцию тромбоцитов,
- Отвечает за другие
физиологические процессы

Опосредует выброс
медиаторов воспаления

100 препаратов группы НПВП
Число НПВП постоянно растет
Исследования направлены на

Целекоксиб

Диклофенак

Напроксен

Индометацин

Аспирин

Ибупрофен

Кетонал

Нимесулид
Мелоксикам

Специфические ингибиторы ЦОГ-2,
коксибы

НПВП

(-)

- Защищает ЖКТ,
- Поддерживает нормальную
функцию тромбоцитов,
- Отвечает за другие
физиологические процессы

Опосредует выброс
медиаторов воспаления

возраст
Сопутствующие
заболевания (сердечно-
сосудистые, почек, печени
Прием высоких доз
НПВП
Прием нескольких
НПВП

Одновременный
прием др. противо-
воспалительных
и анальгетических
средств

возможном развитии осложнений со стороны ЖКТ
Адаптировано из: Singh

%

ЖКТ
Simon LS et al. Arthritis Rheum. 1998 Sep;41(9):1591-602
81 %
19

Традиционные НПВП могут вызывать язву желудка уже через 1 неделю применения

У 19% пациентов после кратковременного (недельного) приема традиционных НПВП эндоскопически диагностируется развитие язвы желудка

– анализ по данным исследований, включающих более 25 тысяч

< 1500 > 1500
мг/сутки

< 150 > 150 мг/сутки

< 750 > 750 мг/сутки

7,5 15 мг/сутки

Adjusted Odds Ratio

Perez Gutthann S, LA García Rodríguez and FS Raiford. Individual Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Other Risk Factors for Upper Gastrointestinal Bleeding and Perforation. Epidemiology 1997; 8:18-24.

пациентов старше 60 лет,
из них 82% заканчиваются летальным исходом

НПВП
Н.А. Шостак и соавт., 4 февраля 2004 г.
2042 истории

соавт., 4 февраля 2004 г.

из:Mamdani et al. BMJ. 2002;325:624-627.
Частота развития желудочно-кишечных кровотечений у

Целебрекс- безопасность в отношении желудочно-кишечного тракта сравнима с применением плацебо

кровотечений зависит от дозировки
Кумулятивный риск развития ЖК кровотечения (%)
Адаптировано

Анализ 28 исследований, включавших 24 196 пациентов

12-я неделя
Целебрекс - Клинические испытания III фазы по безопасности

% Больных с язвами

* Достоверные отличия от всех остальных
лечебных групп: Р<0,001

Плацебо Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Напроксен,
50 мгх2 100 мгх2 200 мгх2 400 мг х2 500 мгх2

30
25
20
15
10
5
0

Geis GS et al. Arthritis & Rheum 1998: 41 (9) Suppl: 1990A.
Данные в файле: Исследования 021 и 022

8/205

8/164

16/303

19/295

8/130

70/283*

et al.; Drag Safety 2004; 27(6):411-420
Контроль
Целебрекс
нимесулид
диклофенак
мелоксикам
кетопрофен
1.00
0.3
3.2
3.7
5.7
10.0
У кеторолака риск ЖК

Относительный риск (ДИ 95%)

Целебрекс- наибольшая безопасность в отношении желудочно-кишечного тракта среди современных НПВП

месяца от начала приема НПВП
Характер и локализация патологии:

больным с факторами риска гастропатий

Проведение ЭГДС через 1-3 месяца

(омепразол 20 мг/сутки или лансопразол 30 мг/сутки). При неэффективности

– по патолого-анатомическим данным у больных РА интерстициальный нефрит

НПВП является диклофенак.
В

так же могут негативно влиять на печень.

тяжелых гепатотоксических реакций (в том числе и с летальным

по поводу нимесулида для стран Европейского сообщества
Максимальная доза нимесулида

трансаминаз на фоне приема целебрекса отмечалось значительно реже, чем

холестатический с-м) - редкое осложнение НПВП) - 1 случай

E.C., Berry H., Gishen P. et.al. “Effects of anti-inflammatory

целебрекса





































140%
110%
1
3
6
10
μg/ml






















Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogelaer J-P., Manicourt D-H.

имеет отрицательного влияния на хрящ, а даже способствует выработке

(1.14-8.75)
1.16 (1.04-1.30)
1.33 (1.09-1.63)
1.69 (0.97-2.93)
P=0.01
P

1.29 (0.93-1.79)

*

P<0.01

P=0.06

МареевВ.Ю. Опубликовано ООО ОССН по материалам симпозиума конгресса «Человек и Лекарство» 2005 год.
Адаптировано из: Graham et al. Lancet. 2005;365:475-81.

*P=0.04 в сравнении с целекоксибом

Другие
НПВП,
в том числе
мелоксикам

Риск острого инфаркта или внезапной смерти при применении НПВП системный мета-анализ 1 400 000 пациентов

Physician. 1995;51:849-856.
Арахидоновая кислота
НПВП
COX
PGs‡ (PGE2 and PGI2)
Уменьшение почечного кровотока
Повышение антидиуретического гормона
Увеличение

Уменьшение КФ

Увеличение реабсорбции проксимальными канальцами

Увеличение задержки солей и жидкости

Повышение АД

Уменьшение эффекта ингибиторов АПФ, АП II,
β-блокаторов, диуретиков, но не блокаторов Са каналов

антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, антагонистов АТII рецепторов типа I

Увеличение АД на 5-6 ммHg :
Риск кардиоваскулярных осложнений > на 25-30%
Риск инсульта > на 50-60%

as reported by physicians
Data on file (pooled clinical trials).

0.3

0.6

0.2

1.0

0

3

6

Плацебо (n=1864)

Целебрекс 100 mg x2 (n=1779)

Целебрекс 200 mg (n=453)

Целебрекс 200 mg x2 (n=1914)

9

0.5

Целебрекс 400 mg x2 (n=615)

Recommended celecoxib dose for OA: 200 mg OD or 100 mg BID.
Recommended celecoxib dose for RA: 100 to 200 mg BID.
As with all NSAIDs, celecoxib should be used with caution in patients with fluid retention, hypertension, or heart failure. NSAIDs may diminish the effects of ACE inhibitors and can reduce the natriuretic effect of furosemide and thiazides.

% больных

Кардиоренальная безопасность

уровень АД
Подавляя ЦОГ-2 снижает уровень СРБ, уменьшая повреждение эндотелия
Уменьшение

оксидативного стресса
Уменьшение уровня С-реактивного белка
Улучшение эндотелиальной функции
Снижение уровня окисления

МареевВ.Ю. Опубликовано ООО ОССН по материалам симпозиума конгресса «Человек и Лекарство» 2005 год.

возможным при применении всего класса НПВП (исключая низкие дозы

www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm

селективных) НПВП
При остеоартрозе
Длительность применения НПВП от 12 недель
Всего в

Эффективность НПВП оценивалась
с учетом суточных доз:
Целебрекс - до 400 мг
Диклофенак - 150 мг
Ибупрофен - 2400 мг
Напроксен – 1000 мг

Усредненная эффективность
традиционных НПВП

Среднее изменение показателя, ДИ 95%

Адаптировано из:Jonathan J Deeks et al, BMJ 2002;325;

ревматоидном артрите
Длительность применения НПВП- от 12 недель
Всего в

Адаптировано из:Jonathan J Deeks et al, BMJ 2002;325;

Эффективность НПВП оценивалась
с учетом суточных доз:
Целебрекс - до 400 мг
Диклофенак - 150 мг
Ибупрофен - 2400 мг
Напроксен – 1000 мг

Усредненная эффективность
традиционных НПВП

Среднее изменение показателя, ДИ 95%

возраст возраст
Есть факторы риска ЖКТ
Пожилой возраст
Нет факторов риска ЖКТ
Сопутствующие

Пожилой возраст
Есть факторы риска ЖКТ и
кардиоваскулярных осложнений

Любой НПВП

ЦОГ-2 ингибиторы или
НС-НПВП + ИПП
(ИПП не снижают риск
кишечных кровотечений)

ЦОГ-2 ингибиторы +
аспирин
Не назначать индометацин
и ибупрофен

ЦОГ-2 ингибиторы + ИПП
+ аспирин

ноцицепция – это процесс восприятия и передачи сигналов, связанных

механизма их возбуждения

А)
Б)

А)
Б)
В)

к соматогенным (А), нейрогенным (Б) и психогенным (В).