Презентация на тему От возрастных особенностей иммунной системы к иммунопатологии. Принципы иммунотерапии

им Н.И.Пирогова

Электив «Значение исследований крови в клинической практике»

д.м.н., профессор

И.Г.Козлов
д.м.н., профессор С.А.Румянцев

прошлого века
Первые 2 медицинские манипуляции в жизни каждого человека:

Хирургическая – обрезание пуповины
Иммунотерапевтическая – индукция направлен- ного иммунного ответа против M. tuberculosis (прививка БЦЖ)

и согласованную работу органов и систем
ИММУННАЯ СИСТЕМА
НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА

тканевых реакций, направленных на элиминацию чужеродного

В «новом» понимании – набор воздействий, направленных на регуляцию жизнедеятельности паренхиматозных и стромальных клеток практически любой ткани (пролиферация и апоптоз, спе- цифические функции и т.д.)
Реализуется через цитокиновую сеть и контактные взаимодей- ствия (рецепторы адгезии)

лимфоциты в слизистой влагалища
Immunity, 2007, Feb. 23, 26 (2),

257–270.

Дендритные клетки (Лангерганса) в коже

ответ, направленный на
определенный АГ
Внешняя защита
Внутренняя защита
Кожа
Слизистые
Секреты
Фагоциты
Антимикробные белки
Воспал. каскад
Натуральные

киллеры

Гуморальный
(антитела)

Клеточный
(цитотоксические лимфоциты)

«Все чуждое»

ИММУННЫЕ (ЗАЩИТНЫЕ) РЕАКЦИИ

>90%

1

2

3

1

–

>9,9%

2

–

<0,1%

3

–

концентрация локальных клеточных и гуморальных эффекторных (элиминирующих)

механизмов
Эффективность >99%

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

АПК
АГ инфиц. клеток
Активация
Активация
Активация
Индукция
Индукция
Индукция
B
Тх
ЦТЛ
Плазматические клетки
В-клетки памяти
Активные Тх и Тх памяти
ЦТЛ памяти
Активные ЦТЛ
Секретируют

антитела, блокирующие АГ и токсины

Защита против инфицированных и опухолевых клеток

Активация
цитокинами

«Интеллектуальная система» – начальные значительные вложе- ния под высокие дивиденты
Первичный ответ – всегда систе- мный, от 7 до 21 дня, требует n x 109 новых клеток, из которых 0,999… х 109 погибает после окончания
Вторичный ответ – n x 106 спе- цифических клеток, реализация 3-14 дней
Система «окупается» за 10 цик- лов. Реально в течении жизни их n x 10’000

АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

гестации (первые элементы иммунной системы)
Натуральные клетки (NK)

- первые клетки лимфоидной природы определяются после 6 недели гестации в печени
Зрелые нейтрофилы не определяются ранее 14-16 недели гестации
К 12 неделе все основные антиген-презентирующие клетки уже присутствуют и экспрессия MHC II на них почти не отличается от таковой у взрослых
Предшественники Т- и В-клеток образуются в печени на 7-8 неделе гестации
Рудименты тимуса заселяются пре-Т-клетками на 8,5 неделе гестации
Пре-В-клетки обнаруживаются в косном мозге к 13 неделе гестации

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА

недостаточно развиты барьер-ные противомикробные функции слизистых и кожи

Снижены хемотаксис,

миграция и килинг гранулоцитами. Не сформировано депо гранулоцитов.

Большая чувствительность новорожденных к невирусным вну-триклеточным патогенам объясняется незрелостью NK клеток, дефицитом продукции интерферона-гамма и ФНО-а

Снижена активность альтернативного пути комплемента, дефицит С8 и С9 компонентов

(недостаточность функции антигенспецифических CD4+ клеток). Такое состояние может сохраняться

вплоть до 12 месяцев.
Затруднена кооперация Т- и В-лимфоцитов в адаптивном иммунном ответе
Высокий уровень спонтанной пролиферации и большая доля наивных лимфоцитов
Усиление цитотоксичности в ответ на ИЛ-2, высокая функцио-нальная активность ЛАК

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ Т-КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

новорожденных детей, по-видимому, вследствие колонизации микрофлорой кожи и слизистых

оболочек в раннем периоде адаптации.

Отсутствие клинических симптомов системного воспаления у здоровых доношенных новорожденных детей обеспечивается параллельным увеличением продукции противовоспалитель-ных медиаторов (IL-1ra, IL-4, TGF-β).

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА

Т О Л О Г И Я

заболе- ваний (сахарный диабет, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и

др.) имеет в патогенезе «воспалительный/иммунный» компонент
Наличие «иммунного» компонента в патогенезе приводит к утяжелению течения заболевания, его хронизации и резистентности к традиционной терапии

диаг- ностической значимости маркеров и «гуляющая» норма
Позднее

обращение к врачу – нарушения в иммунной системе долгое время не сопровождаются субъективными ощущениями у больного

Иммунопатология проявляется через нарушение функции различных органов и систем – пациент попадает к «слабо подготовленному» врачу-специалисту – загадочные диагнозы и неадекватная терапия
Первичный дефект в иммунной сис- теме приводит к полиорганной патологии

ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОЛОГИЙ

количество иммунологических нарушений
ИММУНОАГРЕССИЯ
ИММУНОДЕПРЕССИЯ
ДИСБАЛАНС


Первичные ИД
Вторичные ИД
Иммунокомпроменти-

рованные состоя- ния

Аллергия (ГНТ)
Аутоиммунные заболевания (АИЗ)
Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ)

(АИЗ)
Аллергия (ГНТ)
ВТОРИЧНЫЕ
ПЕРВИЧНЫЕ

увеличение контактов детей между собой и с

взрослым населением, смена места жительства
Морфологические дефекты закладки органов: стеноз уретры, де- формация бронхов и др.
Инородные тела: венозные катетеры, искусственные сердечные клапаны, аспирированное инородное тело и др.
Нарушения микроциркуляции: диабет, пороки сердца, васкулит…
Нарушенные защитные барьеры: ожоги, экзема, дефекты мукоци- лиарного механизма и др.
Необычные инфекционные факторы: хронические очаги инфекции при отсутствии адекватной терапии, постоянное реинфицирование (контамнированная вода, ингаляционное оборудование)

генов, обеспечивающих функционирование иммунной системы
В 2007 году включены в

МКБ-10 по инициативе Primary Immunodeficiency Disease Classification Committee; International Union of Immunological Societies

Группа 1 – комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты
Группа 2 – преимущественный дефицит антител
Группа 3 – синдромы иммунодефицитов с хорошо охарактеризованными клиническими признаками
Группа 4 – генетические нарушения иммунной регуляции
Группа 5 – врожденные дефекты фагоцитов (числа, функций и/или того и другого)
Группа 6 – дефекты врожденного иммунитета
Группа 7 – аутовоспалительные заболевания
Группа 8 – дефициты комплемента

Частота муковисцидоза – 1 : 2,500
Частота фенилкетонурии –

1 : 14,000
Частота ПИД в России – 1 : 970,000

50%

2%

18%

10%

20%

Гуморальные дефекты

Дефекты системы комплемента

Дефекты фагоцитоза

Клеточные дефекты

Комбинированные иммунодефициты

ред-кие заболевания, не включены в МКБ-10
Дефицит и потери

белка
Спленэктомия
Противоопухолевая химио- и иммуносупрессивная терапии
Пострадиационные ИД
Инфекции (СПИД)
Опухоли

У НИХ

У НАС

Иммунокомпрометиро-ванные состояния
Вирусы: ВПГ, ЦМВ, ЭБ, энтеро-вирусы, TORCH-комплекс
Внутриклеточные патогены: микоплазмы, хламидии, уреа-плазмы
Иммуносупрессивные патоге-ны: ерсинии, клебсиеллы, протеи, стафилококки

Транзиторные ИД: отставание в развитии компонентов иммунной системы у детей раннего возраста

?

в основном выражается функциональ- ными нарушениями Т клеточного

иммунитета.
Внутриутробные инфекции вирусно-бактериальной природы угнетают экспрессию рецепторов врожденного иммунитета на гранулоцитах и моноцитах (нарушение распознавания патогенов)
Значительная гипербилирубинемия приводит к нарушениям микроби- цидной активности нейтрофилов и снижению пролиферативной актив- ности лимфоцитов
Прием медикаментозных препаратов: назначение коротких курсов глю- кокортикоидных препаратов для предотвращения РДС не влияет на им- мунную систему новорожденного
Внутривенные наркотики и алкоголизм матерей ведут к Т-клеточным нарушениям (CD4+), которые сохраняются вплоть до подросткового возраста
Курение матерей не ассоциируется с значимыми нарушениями иммун- ного ответа новорожденного.

Р А П И Я

премии И.И. Мечникова и П. Эрлиха
П. Эрлих
Э. Беринг
Э. Дженнер

В. Колей

Вакцинация

Пассивная иммуноТРП

Рецепторная теория

Иммунотерапия опухолей

о с т а т и к и
М. Захария

Рази

А. Флеминг

Антибиотики

Всего за 3 десятилетия заложенное в тече-нии 100-летия первое и очень перспективное направление в фармакотерапии инфекций и опухолей практически прекратило свое су-ществование. Так продолжалось более 50 лет!

Coley) впервые использовал в медицинской практике неочищенный экстракт лизированых

бактерий, получивший впоследствии название «Колей-токсин».
С помощью данного препарата Колей провел курс терапии 894 пациентам с подтвержденным диаг-нозом «карцинома» или «саркома» и добился 45% увеличения пятилетней выживаемости больных.

поколение – живые бактерии
# Колей-токсин (Вильям Колей, США,

1893-2004 гг.)
# БЦЖ (рак мочевого пузыря)
I поколение – лизаты микроорганизмов
# Полипатогенные (бронхомунал, имудон, ИРС-19, паспат)
# Монопатогенные (рузам, постеризан)
II поколение – частично очищенные компоненты
# Липополисахариды (продигиозан, пирогенал, лентинан)
# Пептидогликаны (рибомунил, иммуномакс)
# Рибосомы (рибомунил)
# Нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия, ридостин)

опухо- ли

инфек- ции

понимания механизмов воздействия на иммунную систему
Лизаты

микроорганизмов (I поколение) – содержат значи- тельное количество компонентов, подобранных эмпирическим путем. Отсутствует фармакокинетика и фармакодинамика.
Частично очищенные компоненты (II поколение) – высокая токсичность при парентеральном введении (ЛПС – патогене- тический фактор развития септического шока)

ИМП влияют на иммунную систему иначе, чем вакцины: раз-витие антиген-специфического иммунного ответа к компонен-там препаратов не является лидирующим механизмом их действия

Пептидогликан – грам[–] и грам[+]
Бактериальная ДНК
Двуспиральная РНК

(вирусы)
Глюканы (грибы)
Маннаны

патоген-ассоциированные молекулярные образы (patogen-associated molecular pattern)

PAMP

паттерн-распознающие рецепторы (pattern-recognition receptor)

PRR

Эндоцитозные PRR
# Скавенджер
# Маннозные
# Глюкановые
Сигнальные PRR
# Toll-подобные 1-13
# NOD 1-2

ПРОГРЕСС В ИССЛЕДОВАНИЯХ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА: PAMP И PRR

С П А Л Е Н И Е
Усиление функций фагоцитов

Активация

зрелых лифоцитов

Прайминг наивных лимфоцитов

ЭНДОЦИТОЗНЫЕ PRR (enPRR)

СИГНАЛЬНЫЕ PRR (sPRR)

О С П А Л Е Н И Е
Усиление

функций фагоцитов

Активация зрелых лифоцитов

Прайминг наивных лимфоцитов

ЭНДОЦИТОЗНЫЕ PRR (enPRR)

СИГНАЛЬНЫЕ PRR (sPRR)

МИНИМАЛЬНЫМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ ФРАГМЕНТАМ (МБАФ)

ИмСт
GM-TriDap (пептидогликан) NOD1 клинические испытания
Poly IC-Poly Arg (вир. РНК) TLR-3 адъювант
MPLА (липополисахарид) TLR-4 адъювант, ИмСт
CpG

ODN (бакт. ДНК) TLR-9 астма, онкология, адъювант
Химические агонисты
CRX-675, Ribi529 TLR-4 адъювант, ИмСт
Имиквимод, изатарибин TLR-7 зарегистр. противовирусные
ANA773 TLR-7 противовирусный
Антагонисты
Налоксон/налтрексон TLR-4 нейропатическая боль
Eritoran (E5564) TLR-4 кардиовоспаление
Modif. CpG ODN TLR-9 энцефаломиелит (РС)

Ликопид)



ГМДП – полусинтетический МБАФ (м.м. 695 Да)

пептидогликана (500 кДа),
Безопасен при парентеральном и энте- ральном приеме (отсутствие побочных эффектов, характерных для ПГ). Пол- ностью метаболизируется в организме.
Через специфический цитоплазмати- ческий рецептор NOD2 ГМДП активи- рует фактор NF-kB в фагоцитах, денд- ритных, эпителиальных и эндотели- альных клетках
NFk-B индуцирует продукцию цитокинов воспаления (ИЛ-1, ФНО, ИФН-g, КСФ)

и В-клетки
Фагоциты
Эффект цитокинов реализуется в трех направлениях:
Фагоциты –

активация фагоцитоза, презентация антигена, продукция свободных радикалов
Зрелые Т- и В-клетки – усиле- ние функций (увеличение продукции Ig, активация киллеров)
Наивные Т- и В-клетки – акти- вация и подготовка к иммунному ответу

Ликопид
Препарат разработан в Институте биоорга-

нической химии РАН, в результате сов- местных исследований ученых России и Великобритании
Государственная премия правительства Российской Федерации1996 года
Выпускается в виде таблеток 1 и 10 мг
За 15 лет клинические испытания ликопида проведены более, чем на 1000 больных с различными нозологиями
Разрешен в педиатрии с «0 возраста» (только таблетки 1 мг)
Значительно повышает эффективность ан- тибактериальных и противовирусных пре- паратов

проявляющихся в виде вялотекущих или часто рецидивирую-щих заболеваний инфекционной

природы:
Часто болеющие дети
Хронические тонзиллиты, отиты, бронхиты и пневмонии
Фурункулез и пиодермии
Герпесвирусные инфекции, гепатиты А, В, С,
Реактивные хламидийные артриты
Аллергии (бронхиальная астма, атопический дерматит)

ЛИКОПИД: ПОКАЗАНИЯ В ПЕДИАТРИИ