Презентация на тему Изготовление растворов для парэнтерального введения

парэнтерального применения (водимых путем инъекций, инфузий и имплантаций)

показателям воды высокоочищенной
Значения электропроводности идентичны показателям воды высокоочищенной

Микробиологические показатели идентичны показателям воды высокоочищенной.
Вода должна быть апирогенна.

септический шок и т.д.) возникают при внутрисосудистых, спинномозговых и

внутричерепных инъекциях ЛС, содержащих пирогенные вещества.

В производстве инъекционных ЛС проблемой является контаминация продукции экзогенными пирогенными веществами бактериального происхождения

Пирогенные вещества образуют не все микроорганизмы (м/о), а в основном грамотрицательные бактерии: кишечная палочка, синегнойная палочка, многие кокки.

пептидогликан муреин - цепи чередующихся остатков N-ацетил-глюкозамина и N-ацетилмурамовой

кислоты, соединенные β-1,4 - гликозидными связями

Грамотрицательных Gr-

Грамположительных Gr+

Муреиновая сеть каркаса – 1 – 2 слоя.
Внешняя липополисахаридная (ЛПС) мембрана

Муреиновая сеть - 40 и более слоев. Внешняя мембрана отсутствует

Gr- бактерий (ЛПС) включает 3 ковалентно-связанных компонента:
- липид А;
центральный

олигосахарид;
боковые полисахаридные цепи (О-антиген).

Липид А — дисахарид, состоящий из остатков D-глюкозамина, этерифицированного жирными кислотами С12, С14 и С16 - «заякоривает» молекулу ЛПС в бактериальной мембране.
После разрушения бактериальной клетки (например, при стерилизации) липид А высвобождается и, попадая в кровь пациента, может вызывать токсические явления: повышение температуры, вплоть до септического шока. Липид А обусловливает токсичность и пирогенность липополисахарида.

клеточные оболочки под воздействием высокой температуры разрушаются с образованием

пирогенных веществ.
Чем больше в исходном растворе содержание м/о, тем большее количество пирогенных веществ образуется в процессе стерилизации.

спирте и ацетоне;
термостабильны. Разрушаются при нагревании в суховоздушных

стерилизаторах при 250°С в течение 30 минут, при воздействии пара под давлением при 120°С - в течение 2-5 часов;
изменение рН водного раствора практически не влияет на термолабильность пирогенов;
чувствительны к воздействию окислителей: перекиси водорода и калия перманганата
нелетучи и не перегоняются с водяным паром.

или разрушение их в растворе)
Сопряжена с риском деструкции (разрушения)

ЛВ;
Основной способ исключения пирогенов из состава ЛС – профилактический – не допустить их образования в растворах (cм. стандарты GMP).

питьевая или вода очищенная.
Методы: дистилляция.
ГФ США:
Методы: дистилляция,

обратный осмос

спирте и ацетоне;
термостабильны. Разрушаются при нагревании в суховоздушных

стерилизаторах при 250°С в течение 30 минут, при воздействии пара под давлением при 120°С - в течение 2-5 часов;
изменение рН водного раствора практически не влияет на термолабильность пирогенов;
чувствительны к воздействию окислителей: перекиси водорода и калия перманганата
нелетучи и не перегоняются с водяным паром.

капель воды или переноса их струей пара в конденсатор

– явление брызгоуноса.

решения, направл. на снижение брызгоуноса:
перфорированные отражательные экраны – сепараторы

пара.
Удаленное расположение паропровода от поверхности парообразования.
Регулирование обогрева и обеспечение равномерного кипения воды.
Предварит. обессоливание (уменьшает пенообразование и, след-но каплеобразование)

сосуде из инертного материала (стекло, н/ж сталь)
При температуре от

5 до 10ºС или более 85ºС
Непрерывная циркуляция

для инъекций (по GMP)

Температура кипения — более 100°С (необх. для обеспечения возможности

проведения тепловой стерилизации),
Вязкость и текучесть растворителей не должны препятствовать фильтрованию и наполнению ампул, а также инъецированию пациентов (д. легко проходить через канал иглы шприца)
Химическая чистота и стабильность.
Низкая токсичность. Должны относиться к группе практически не токсичных веществ (LD50 для крыс при подкожном введении 1501—4500 мг/кг) или малотоксичных (LD50 соответственно 151 —1500 мг/кг).

миндальное, персиковое и оливковое квалификации (сорта) «для инъекций»

или НД — ГОСТ, хч, чда, осч.
Для некоторых веществ

ГФ предъявляет повышенные требования к чистоте - сорт (квалификация) «для инъекций»:
натрия гидрокарбонат сорта д/и содержит в 2 раза меньше примесей солей магния и кальция (0,05%), но даже это не позволяет получить растворы высокой концентрации без осадка , лучше использовать ГОСТ чда – сод.0,01% или хч – сод.0.005%,
эуфиллин д\и характеризуется повышенным содержанием этилендиамина 22% вместо 14%
глюкоза и желатин д/и. ГФ введено требование апирогенности, так как они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов и т.д. Если ЛВ не отвечает этому требованию, его подвергают очистке
И т.д.

При растворении:
эуфиллина, СаСl2 и др. солей кальция

важно удалить СО2;
легкоокисляющихся ЛВ из р-ля удаляют О2;
Растворитель кипятят 15 мин, охлаждают и насыщают стерильным инертным газом путем барботирования.
Для соединений, подверженных декарбоксилиро-ванию, применяют СО2. Однако при этом снижается рН, что нежелат-но при ампулировании р-ров ЛВ, гидролизующихся в кислой среде (натрия тиосульфата, кофеина бензоата натрия, эуфиллина, натрия бензоата и т.д.).
Масляные р-ры ЛВ готовят при нагревании.

высокой механической прочностью (чтобы препятствовать выделению в фильтрат волокон

и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам)

Должны выдерживать тепловую стерилизацию;

Должны задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы;

грубой предварит. фильтрации и тонкой фильтрации растворов.

Проблемы использования:

большая

поверхность адсорбции→потери ЛВ на фильтре,

задержние в порах м/о→размножение.

Эксплуатация - не более 8 ч.
.

0,002 до 1 мкм. Фторопластовые устойчивы в растворах кислот,

щелочей, и др. агрессивных средах.
Для тонкой и стерилизующей фильтрации растворов

Тест «первого пузырька». Проверяют минимальное давление, необх. для возникновения

первого пузырька с обратной стороны фильтрующей мембраны. Требуемое для этого давление указывается в паспорте мембран. Выполняют после сборки фильтровальной установки до фильтрации и после фильтрации.

Фильтрование суспензий Pseudomonas diminuta (один из микроорганизмов с наименьшим размером, около 0,27 мкм).