Слайд 2
ГЭРБ:
Монреальский консенсус (2006)
Vakil N. et al. //Am J
Gastroenterol 2006;101:1900-1920
«ГЭРБ – это состояние, развивающееся в случаях, когда
заброс содержимого желудка в пищевод вызывает у больного причиняющие неудобство симптомы и/или приводит к развитию осложнений»
Пищеводные
симптомы
Внепищеводные
симптомы
Типичные синдромы
Типичный синдром рефлюкса
Боль за грудиной
Синдромы повреждения пищевода
Рефлюкс-эзофагит
Рефлюкс-стриктура
Пищевод Барретта
Аденокарцинома
Достоверно
связанные
Рефлюкс-кашель
Рефлюкс-ларингит
Рефлюкс-астма
Рефлюкс-кариес
Вероятно
связанные
Фарингит
Синусит
Идиопатический
легочный фиброз
Рецидивирующий
отит
Слайд 3
Монреальский консенсус 2006
Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) определяется присутствием
симптомов, связанных с рефлюксом, и отсутствием дефектов слизистой оболочки
при эндоскопическом исследовании
Уровень соглашения: А+ 81 %; A 12 %; A- 7 %; D- 0 %; D 0 %; D + 0 %. (Категория обоснованности не применима).
Термин «рефлюкс-эзофагита» предпочтителен эрозивному эзофагиту, так как диагностика эрозий пищевода зависит от используемой техники. Пациенты, у которых не выявлены отклонения при рутинном эндоскопическом исследовании, могут иметь изменения при гистологическом исследовании.
Nimishi Vakil, Sander V.van Zanten, Peter Kahrilas, John Dent, Roger Jones and Global Consensus Group, 2006
Слайд 6
Морфологические основы формирования ощущения изжоги при внешне неизмененной
слизистой пищевода
Нервные терминали
Слайд 7
Биоптат больного М., 38 лет, окраска гематоксилином и
эозином, х 400,
до начала терапии
Слайд 8
Биоптат больного М., окраска гематоксилином и эозином, х
400, до начала терапии
Слайд 10
Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Цели лечения
Максимально быстрое купирование клинических
симптомов
Эпителизация эрозий слизистой оболочки пищевода
Предотвращение рецидивов и осложнений
Повышение качества
жизни пациента
Слайд 11
Где лечить?
Показания для госпитализации
Впервые диагностированная эрозивная форма ГЭРБ,
Осложненное течение заболевания
Слайд 12
Исключение острой, жирной пищи, алкоголя, газированных напитков, продуктов,
кофе, шоколада
Воздержание от курения
Подъем головного конца кровати
При необходимости снижение
массы тела
По возможности отказ от медикаментов, индуцирующих ГЭР
Исключение нагрузок, повышающих внутрибрюшного давления, ношение тугих поясов, корсетов
Рекомендации пациенту
Слайд 13
терапевтические возможности
Средства, подавляющие секрецию
Средства, нормализующие моторику
Антациды и
алгинаты
Н2-гистаминоблокаторы
ИПП
Прокинетики
Вспомогательное значение: препараты УДХК (при сопутсвующем дуодено-гастральном рефлюксе, ассоциированном
с синдромом билиарного сладжа)
Слайд 14
терапевтические возможности
Средства, подавляющие секрецию
Средства, нормализующие моторику
Антациды и
алгинаты
Н2-гистаминоблокаторы
ИПП
Прокинетики
Вспомогательное значение: препараты УДХК (при сопутсвующем дуодено-гастральном рефлюксе, ассоциированном
с синдромом билиарного сладжа)
Слайд 15
Альгинаты – механизм действия
Формируют механический барьер, который
предупреждает заброс
содержимого желудка в пищевод
Альгинат натрия и Гидрокарбонат калия
взаимодействует с
соляной кислотой
при этом образуются пузырьки углекислого газа (CO2)
которые придают барьеру «плавучесть»
Карбонат кальция
источник кальция, который связывает друг с другом длинные молекулы альгината (GG блоки) и, таким образом, укрепляет барьер
Слайд 16
История альгинатов
Первые научные исследования датируются 1800 г.
выделение альгинатов
из бурых водорослей
Альгинаты и другие пенообразователи
плавают на поверхности содержимого
желудка
облегчают симптомы у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы
Гевискон впервые стал применяться в Швеции в 1965 году
компания Ferring Pharmaceuticals
В Великобритании Гевискон появился в 1971 году
Слайд 17
Антирефлюксный механизм
действия гевискона
В кислой среде желудка альгиновые
кислоты преципитируются с образованием невсасывающегося альгинатного геля.
При взаимодействии бикарбоната
натрия с соляной кислотой образуется углекислый газ, за счет которого «альгинатный плот» (рафт) плавает на поверхности содержимого желудка
Рафт в качестве подвижного нейтрального наполнителя избирательно входит в пищевод до или вместо содержимого желудка во время эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса.
Структура рафта может оставаться в желудке до 4 часов, при условии приема препарата через 30 минут после еды.
Слайд 18
гастроэзофагеальный рефлюкс, рефлюкс-эзофагит и изжога
изжога у беременных
грыжа пищеводного
отверстия диафрагмы
Показания к применению
Гевискона и Гевискона Форте
Слайд 19
Скорость наступления эффекта
Aubertin, 1985
0
20
40
60
80
100
5
Тесты (суммарный %)
2
10
4
3
1
15
23%
51%
74%
69%
87%
84%
62%
Время (минуты)
Слайд 20
Lindow, 2003
многоцентровое клиническое исследование, которое проводилось в
Великобритании и ЮАР
врачами общей практики и в роддомах
150 беременных
женщин с изжогой
возраст 1840 лет
менее 38 недель гестации
4 недели терапии Гевисконом форте
Гевискон форте
начальная доза 510 мл 4 раза в день
затем по необходимости
Слайд 21
Эффективность Гевискона форте
при изжоге у беременных
%
Lindow et
al 2003
Слайд 22
И.Г. Пахомова, Е.И. Ткаченко,
Ю.П. Успенский, 2007
Слайд 23
Эффекты однократного приема гевискона и гевискона форте
Бордин Д.С.,
Машарова А.А., Кожурина Т.С. 2009
Слайд 25
Антациды – это группа лекарственных веществ, обладающих свойством
связывать и адсорбировать соляную кислоту в просвете желудка и
тем самым регулировать процесс нейтрализации желудочного сока.
Непосредственного влияния на продукцию соляной кислоты париетальными клетками желудка антациды не оказывают.
Слайд 26
Антациды
Антациды способны адсорбировать пепсин,
желчные кислоты, лизолицетин, вызывать цитопротективное действие, создавая защитный слой,
усиливая синтез простагландинов и
секрецию слизи
Минушкин О.Н., 2007
Усиление действия факторов защиты:
предэпителиальных
Слизь, бикарбонаты
эпителиальных
Плотные контакты, высокая скорость клеточного обновления
постэпителиальных
Кровоток стенки желудка, трофика тканей, координированная моторика
Слайд 27
Что мы получаем, назначая антациды?
Антациды
Слайд 29
Хорошая способность к связыванию соляной кислоты и высокая
адсорбирующая способность для желчных кислот, лизолецитина
Буферное действие вследствие
замещающего действия рН с фиксацией желудочного значения рН между 3,0 и 5,0
Отсутствие феномена вторичного увеличения желудочной секреции
Отсутствие нагрузки натрием
Отсутствие газообразования (как у антацидов, содержащих карбонат Ca, Mg и Na).
Быстро начинающееся и максимально продолжающееся действие.
Стабильность и простота хранения.
Хорошие органолептические свойства
Требования, предъявляемые к антацидам
Слайд 30
Классификация антацидов
Всасывающиеся
Натрия гидрокарбонат (сода)
Магния окись
Магния карбонат
Кальция карбонат
Смесь Бурже
(сернокислый Na, фосфорнокислый Na, бикарбонат Na)
Смесь Ренни (кальция карбонат,
магния карбонат)
Смесь Тамс (кальция карбонат, магния карбонат)
Невсасывающиеся
Алюминиевая соль фосфорной кислоты
(фосфалюгель)
Алюминиево-магниевые антациды
альмагель, альмагель-нео, маалокс, мегалфил, рутацид
Слайд 31
Быстрый, но непродолжительный эффект;
Возникновение феномена рикошета;
При длительном применении
изменяют кислотно-щелочное равновесие организма, а при одновременном приеме больших
количеств молока приводят к развитию синдрома Бернетта (молочно-щелочной синдром), клинически проявляющегося слабостью, утомляемостью, раздражительностью, депрессией, болью в мышцах; лабораторно определяется гиперкальциемией, гиперфосфатемией, алкалозом, азотемией, снижением концентрационной способности почек.
Всасывающиеся антациды
Слайд 32
Антипепсическая способность
Усиление слизеобразования
Усиление моторики
Усиление резистентности слизистой оболочки желудка
Невсасывающиеся
антациды:
Соединения магния
Слайд 33
Антипепсическая способность
Усиление синтеза простагландинов
Образование защитной пленки на поверхности
поврежденных тканей
Адсорбция желчных кислот, пепсина и лизолецитина
Ослабление моторики
Повышение тонуса
нижнего пищеводного сфинктера
До 30% алюминия всасывается
Низкая кислотонейтрализующая активность по сравнению с другими антацидами
Невсасывающиеся антациды:
Соединения алюминия
Слайд 34
Кислотонейтрализующая активность некоторых антацидов
Слайд 35
Слоисто-сетчатая структура – чередование катионов и анионов
Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O
алюминия магния гидроксикарбонатгидрат
Гидротальцит
Слайд 36
Al 3+
Mg2+
Cl
H2O
H+
OH
H
Cl
CO3
1-ая степень
pH =
3
скорость = большая
время = прибл. 15 минут
2-ая степень
pH = 4,5
скорость = небольшая
время = более 90 минут
(H+,Cl-, желудочный сок)
(H+,Cl-, желудочный сок)
карбонатный ион
хлоридный ион
-
+
-
-
2-
+
-
Механизм нейтрализации повышенной кислотности желудочого сока гидротальцитом
H2O+CO2
Слайд 37
Состав препарата Релцер
Активные вещества
В 5 мл
суспензии содержатся:
Алюминия гидроксид гель 6 г
Магния гидроксид 80 мг
Симетикон
100 мг
Порошок корней солодки голой 400 мг
Вспомогательные вещества: гуаровая смола, сорбитол, бензоат натрия, цитрат натрия, метилпарабен, пропилпарабен, гидроксид натрия, сахаринат натрия, гипохлорит натрия, масло мяты перечной, отдушка банановая, бронопол, вода очищенная.
Слайд 38
Релцер показания к применению
по инструкции:
Язвенная болезнь
желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения
Острый гастрит,
хронический гастрит с повышенной и нормальной секреторной функцией в фазе обострения, дуоденит
Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, рефлюкс-эзофагит
Дискомфорт и боли в эпигастрии при погрешности в диете, после приема лекарств, употребления кофе, никотина, алкоголя
Слайд 39
Релцер по инструкции:
Противопоказания:
повышенная чувствительность к компонентам препарата,
непереносимость фруктозы,
гипофосфатемия,
выраженные нарушения функции
почек;
болезнь Альцгеймера,
беременность, период лактации,
детский возраст до 10 лет
Особые указания
Интервал между приемом Релцера и других лекарственных средств должен составлять 1-2 часа.
Слайд 41
Особенности назначения
Избегать приема лимона, грейпфрута, апельсина, вина
Прием препарата
через 1 час после еды и на ночь
Антациды уменьшают
всасывание тетрациклинов, хинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин), препаратов железа.
Одновременный прием с другими лекарственными препаратами не рекомендуется
Слайд 42
Антациды
Краткосрочное купирование симптомов
Не влияют на заживление эрозий
Имеют вспомогательное
значение, с наилучшим результатом при наличии щелочного рефлюкса
Слайд 43
«Место антацидов в лечении больного ГЭРБ равнозначно месту
нитроглицерина при ИБС»
Из доклада В.А. Исакова на конференции «Новые
горизонты гастроэнтерологии»
Новосибирск, ноябрь 2004 г.
Слайд 44
терапевтические возможности
Средства, подавляющие секрецию
Средства, нормализующие моторику
Антациды
Н2-гистаминоблокаторы
ИПП
Прокинетики
Слайд 46
ПАРИЕТАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И
ГЛАВНЫЕ КЛЕТКИ
СТИМУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ПЕПСИНА:
Холинергическая (медиатор
- ацетилхолин)
HCl + гистамин
Слайд 47
ПАРИЕТАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И
ЭНТЕРОХРОМАФФИНОПОДОБНЫЕ (ECL) КЛЕТКИ
МЕЖКЛЕТОЧНОЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
ECL выделяют гистамин –
паракринный
стимулятор париетальных клеток
Н2-рецепторы
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
БЛОКАТОРЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ
Слайд 48
ПАРИЕТАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И
ГАСТРИНПРОДУЦИРУЮЩИЕ (G) КЛЕТКИ
Слайд 49
ПАРИЕТАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И
ГАСТРИНПРОДУЦИРУЮЩИЕ (G) КЛЕТКИ
МЕЖКЛЕТОЧНОЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
G-клетки выделяют гастрин
ССК-В
рецепторы
париетальных клеток
ССК-В рецепторы
ECL клеток
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ
ХОЛЕЦИСТОКИНИНА
Слайд 50
ПАРИЕТАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И
D КЛЕТКИ
МЕЖКЛЕТОЧНОЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
D клетки выделяют соматостатин
Соматостатин
непосредственно влияет на
париетальные клетки
Баланс G и D клеток
Соматостатин ингибирует
гастриновую стимуляцию высвобождения гистамина ECL клетками
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
СОМАТОСТАТИН И АНАЛОГИ СОМАТОСТАТИНА
Слайд 51
ПАРИЕТАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И
ДРУГИЕ СТИМУЛИРУЮЩИЕ И ТОРМОЗЯЩИЕ ФАКТОРЫ
РЕГУЛЯЦИЯ
ПАРИЕТАЛЬНОЙ
КЛЕТКИ
АЦЕТИЛХОЛИН
(М3-рецепторы париетальной клетки)
Простагландин Е2
….
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПИРЕНЗЕПИН
(М1 -
АНТАГОНИСТ)
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНА
….
Слайд 52
Н+К+ АТФ-аза париетальной клетки: регуляция активности
Слайд 53
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина: развитие толерантности
Слайд 54
Сравнительная эффективность различных видов терапии ГЭРБ
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ИПП по
суммарной эффективности превосходят Н2-блокаторы в 2 раза, прокинетики –
в 3 раза
наиболее эффективным препаратом для лечения рефлюкс-эзофагита является рабепразол (ПАРИЕТ)
Плацебо
Прокинетики
Н2-блокаторы
ИПП 1 раз / день
ИПП 2 раза / день
%
90
80
70
60
50
Оме20
Оме40
Лансо30
Лансо60
Панто40
Панто80
Эзо20
Эзо40
Рабе10
Рабе20
Smout A.J.P.M. The clinical usefulness of PPIs: are they all the some? (NO) // «PPIs: are they all the some? – The ultimate debate» –10 UEGW, Absrtact Book. – Geneva, 2002 – P.10-11.
Данные института СOCHRANE, 2000
Слайд 55
V. Savarino et al. / Pharmacological Research 59
(2009) 135–153
Химическая структура ИПП
Слайд 56
ИПП:
уровень рН в первый день терапии
D. Pantoph. et
al., Gastroenterol., 2000
Слайд 58
Эффективность ИПП в терапии пациента с ГЭРБ может
быть обусловлено не только уменьшением базовой и стимулированной кислотной
продукцией
В отношении рабепразола продемонстрирована возможность его стимулирующего влияния на уровень желудочной аккомодации за счет повышения продукции оксида азота.
Слайд 59
The present review has shown that (1) PPIs
delay gastric
emptying of solid meals, probably because the drugs
impair
intragastric peptic digestion, (2) the effects of PPIs on the
liquid emptying are unpredictable, because the agents
variably modify the volume and energy density of intragastric
contents, which are major determinants of gastric
emptying of liquids, and (3) the PPI-induced hypergastrinemia
is unlikely to contribute to the regulation of gastric
emptying during PPI use. The delayed emptying of
solids after PPIs may have clinical implications in the
management of gastroesophageal reflux disease, functional
dyspepsia, and diabetes
Слайд 60
Терапия гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни
Правило Белла:
Эрозии пищевода заживают в
90% случаев, если удается поддержать уровень внутрипищеводного рН выше
4 в течение суток не менее 16-22 ч
ИПП признаны наиболее эффективными препаратами в лечении ГЭРБ, которые должны назначаться в виде монотерапии при всех ее стадиях.
Требования к ИПП:
Выполнение правила Белла;
Высокая безопасность препарата
Прогнозируемый эффект
Слайд 61
ИПП
Омепразол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол, рабепразол, танатопразол
ОДИНАКОВЫ ЛИ ОНИ?
ДА
механизм действия
НЕТ
скорость подавления протонной помпы, метаболизм, фармакокинетика, спектр
лекарственных взаимодействий
Слайд 62
ИПП – что происходит
от приема препарата до
клинического эффекта
Слайд 63
Метаболизм ИПП
Лопина О.Д., 2002
Слайд 64
Механизм действия ИПП
Подавление кислотной продукции
Париетальная клетка
Протонная помпа
Подавление протонной
помпы
Активация
Концентрация
ИПП
H+
Кровь
Величины K50
Омепразолы – 0,5
Париет – 0,07
Слайд 65
Механизм действия ИПП
Подавление кислотной продукции
Париетальная клетка
Протонная помпа
Подавление протонной
помпы
Активация
ИПП
H+
Кровь
Величина рК
Омепразолы – 4,0
Париет – 5,0
Слайд 66
Лечение ГЭРБ
Неэрозивная рефлюксная болезнь
Основная терапия:
ИПП (Париет в дозе
10-20 мг/сут)
в течение 4-8 недель с последующей поддерживающей
терапией
Эрозивная рефлюксная болезнь
Основная терапия:
ИПП (Париет в дозе 20 мг/сут)
в течение 8 недель
Поддерживающая терапия
ИПП (Париет 10 – 20 мг/сут) 26 – 52 недели
Пищевод Барретта
Морфологический скрининг, постоянная поддреживающая терапия
Слайд 67
Виды терапии при НЭРБ
Продолжительная поддерживающая терапия
Интермиттирующие
курсы
Терапия «Выходного дня»
Альтернирующая терапия (через день)
Терапия
«по требованию»
Слайд 68
Терапия «выходного дня» ингибиторами протонной помпы неэффективна
Dent J
et al. Gut. 1994; 35: 590-598.
ИПП –ингибиторы протонной помпы,
АН2Р – антагонисты Н2-рецепторов
Слайд 69
Почему терапия по требованию?
Не обязательно обращаться к врачу
в каждом случае рецидива изжоги
Пациент сам может купировать
симптомы
Терапия проста и дружественна к пациенту
Контроль симптомов – конечная цель лечения НЭРБ
Слайд 70
Чего мы ожидаем от терапии
по требованию?
Быстроту начала
действия
Интенсивность кислотоподавления
Продолжительность действия
Слайд 71
Почему Париет при терапии «По требованию»
В режиме терапии
«По требованию» каждая доза препарата является «первой» дозой
Оптимальный выбор
- препарат с максимально быстрым эффектом уже в первые часы приема
Париет единственный ИПП, который удовлетворяет данным критериям.
Слайд 72
Bour et al. DDW 2003.
Терапия Париет 10 мг
«По требованию»
Слайд 73
Потребность в Париете составила только четверть времени наблюдения
(7-
8 таблеток в месяц)
42%
34%
Омепразол
10 мг, 20 мг
(Lind T
et al; 1999)
Эзомепразол
20 мг
(Talley NJ et al; 1999)
26%
Париет
10 мг
Bytzer P et al.Gastroenterology. 2003; 124 (4 suppl 1): A-228. Abstract S1596.
Слайд 74
Влияние кислотосупрессивной терапии
на процессы пролиферации
при пищеводе
Барретта
Ouatu Lascar et al., 1999
Слайд 75
de Caestecker, BMJ 2001; 323: 736–9.
Peters et
al., Gut 1999; 45: 489–94.
Fitzgerald et al., Aliment Pharmacol
Ther 2002; 15: 269–76.
Gore et al., Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 623–8.
Регрессия метаплазии
протяженность -9% (ДИ -15.0 до -3.0)
Нормализация процессов пролиферации и дифференцировки опосредовано нормализации рН
Увеличение площади многослойного плоского эпителия (восстановление защитных свойств эпителия)
Каким образом влияет терапия ИПП
при пищеводе Барретта?
Слайд 76
Золотой стандарт терапии
больного с пищеводом Барретта
Без дисплазии
ИПП
в поддерживающей дозировке (Париет 10 мг/сут)
Выявление дисплазии низкой степени:
ИПП
(Париет в дозе 20 мг/сут) с последующим морфологическим контролем через 3 месяца
Выявление дисплазии средней (умеренно-выраженной) или тяжелой степени
Хирургическое или эндоскопическое лечение
РГА, 2004
Слайд 77
ИПП: купирование пищеводных симптомов ГЭРБ
ИПП позволяют купировать симптомы
ГЭРБ в течение 4 недель терапии у 77% пациентов
в сравнении с 48% лиц, принимающих блокаторы Н2 рецепторов гистамина
ИПП действуют быстрее блокаторов Н2 рецепторов гистамина (как минимум, в 2 раза)
V. Savarino et al. / Pharmacological Research 59 (2009) 135–153
Слайд 78
Как меняются гистологические признаки рефлюкс-эзофагита под влиянием антисекреторной
терапии?
Carlo Calabrese, Anna Fabbri, Mauro Bortolotti, Giovanna Cenacchi, Scialpi
Carlo, Desiree Zahlane, Mario Miglioli,
Giulio Di Febo, 2005
Слайд 79
ИПП: купирование внепищеводных симптомов ГЭРБ
Внепищеводная симптоматика требует назначения
полной терапевтической дозы ИПП не менее, чем на 8
недель
ИПП: профилактика осложнений и рецидивов заболевания
Эффективность ИПП превышает как эффективность плацебо, так и Н2-гистаминоблокаторов и прокинетиков.
V. Savarino et al. / Pharmacological Research 59 (2009) 135–153
Слайд 80
ИПП: течение пищевода Барретта
Прием ИПП ассоциирован со снижением
частоты формирования дис/неоплазии, ассоциированной с пищеводом Барретта
El-Serag HB, Aguirre
TV, Davis S, Kuebeler M Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2004;99:1877–83.
Прием ИПП ассоциирован со снижением частоты формирования аденокарциномы, ассоциированной с пищеводом Барретта
Cooper BT, Chapman W, Neumann CS, Gearty JC. Continuous treatment of Barrett’s oesophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years: observations on regression and cancer incidence. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:727–33.
Слайд 81
Эволюция золотого стандарта терапии ГЭРБ
ГЭРБ-хроническое рецидивирующее заболевание с
возможным развитием осложнений
Новый миф – миф о возможности быстрого
излечения
Золотой стандарт – правильный и своевременный диагноз, выбор наиболее эффективных средств, адекватность дозы
Слайд 82
Рекомендации РГА по лечению
неэрозивной рефлюксной болезни
Терапия НЭРБ без
указаний на наличие в анамнезе эрозивного эзофагита
Терапия НЭРБ при
наличии в анамнезе эрозивного эзофагита
Терапия по требованию
0
1
2
3
4
Слайд 83
Рекомендации РГА по лечению эрозивного эзофагита
Единичные эрозии
Множественные эрозии
Поддерживающая
терапия
Слайд 84
Рекомендации РГА по поддерживающему лечению эрозивного эзофагита
Единичные эрозии
Множественные
эрозии
Поддерживающая терапия при неосложненном течении
Поддерживающая терапия при наличии осложнений
Слайд 85
терапевтические возможности
Средства, подавляющие секрецию
Средства, нормализующие моторику
Антациды и
алгинаты
Н2-гистаминоблокаторы
ИПП
Прокинетики
Вспомогательное значение: препараты УДХК (при сопутсвующем дуодено-гастральном рефлюксе, ассоциированном
с синдромом билиарного сладжа)
Слайд 86
Прокинетики
Являются средством патогенетического лечения ГЭРБ (усиление тонуса и
перистальтики преимущественно верхних отделов пищеварительного тракта: повышение тонуса нижнего
пищеводного сфинктера и сократительной способности желудка, ускорение его опорожнения).
Степень подавления секреции больше значит для контроля симптомов, чем влияние на моторику
МОТИЛИУМ 10 мг 3 – 4 раза в день за 20 – 40 минут до еды 4-6 недель
Слайд 87
Rome III
Overlap with GERD
Heartburn does not exclude a
diagnosis of FD (PDS or EPS)
if dyspepsia persists despite
a trial of adequate acid suppression
Evidence: expert opinion
Слайд 88
Моторная активность гастродуоденальной зоны у пациентов с ГЭРБ
И.В.
Маев, А.А. Самсонов, А.Н. Одинцова и соавт. 2009
Слайд 89
The proportion of functional dyspepsia (FD) and its
subtypes are compared among reflux esophagitis (RE), non-erosive reflux
disease (NERD), and the reference group. *RE vs. NERD, **NERD vs. Reference. EPS, epigastric pain syndrome; PDS, postprandial distress syndrome.
Слайд 90
Pathophysiology of Functional Dyspepsia: Proposed Mechanisms and Related
Symptoms
MedGenMed. 2007; 9(3): 31.
Published online 2007 August 8.
Слайд 91
(A) Prevalence of dyspeptic symptoms (score .0) in
patients with non-erosive reflux disease (NERD) subclassified using impedance-pH
monitoring
(n=200). (B) Prevalence of moderate/severe dyspeptic symptoms (score >2) in patients with NERD subclassified using impedance-pH
monitoring (n=200). NEG, negative; POS, positive; SAP, symptom association probability.
Oesophagus
1190 Gut 2009;58:1185–1191. doi:10.1136/gut.2008.175810
Слайд 92
Analysis of the Gastrointestinal Symptoms of Uninvestigated
Dyspepsia and
Irritable Bowel Syndrome
Kazutoshi Hori*,†, Takayuki Matsumoto‡, and Hiroto Miwa†Gut
and Liver, Vol. 3, No. 3, September 2009, pp. 192-196
Слайд 93
Putative pathophysiological mechanisms in functional
dyspepsia with (n =
58) or without (n = 189) pathological oesophageal
pH monitoring.
The figure depicts for each group the prevalence of
Helicobacter pylori infection, of delayed solid gastric emptying, of
hypersensitivity to gastric distention, and of impaired accommodation to
a meal. No significant differences between groups occurred.
Prevalence of acid reflux in functional dyspepsia and
its association with symptom profile
J Tack, P Caenepeel, J Arts, K-J Lee, D Sifrim, J Janssens
Gut 2005;54:1370–1376. doi: 10.1136/gut.2004.053355
Слайд 94
Gastric pacesetter potentials or slow waves
Cutaneous 3cmp EGG
waves
Fundus
Corpus
Duodenum
Antrum
Peristaltic
wave
3 cpm slow waves plus
action potentials
Слайд 95
Пустой
Аккомодация
Эвакуация
Эвакуация
Восприятие рецепторами
Моторная активность желудка,
связанная с
приемом пищи
Слайд 96
Прокинетики
Группа препаратов, обладающих стимулирующим влиянием в отношении гладкой
мускулатуры пищеварительного тракта
Слайд 97
Прокинетики – механизм действия
Shinyaku to Rhinsho. 2001; 50(6):
617-624
Нервное сплетение ЖКТ
ЦНС
Серотониновый 5-HT4 рецептор
Стимуляция 5-HT4 рецептора
Допаминовый D2 рецептор
Антагонистическое
действие на D2 рецептор
Антагонистическое действие на D2 рецептор АХЭ - ингибирование
АХЭ
АХ
АХ - рецептор
опиоидный рецептор
опиоидный рецептор
Стимуляция опиоидных рецепторов
Мосаприд
Метоклопрамид, домперидон
Итоприд
Тримебутин
Гладкие мышцы ЖКТ
Слайд 99
В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов, И.В. Маев. 2007
Слайд 100
Ганатон (итоприд) – основные показания
Диспепсия
Гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь /ГЭРБ/
Диабетический гастропарез
Слайд 101
Прокинетики при ГЭРБ
Являются средством патогенетического лечения ГЭРБ (усиление
тонуса и перистальтики преимущественно верхних отделов пищеварительного тракта за
счет повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера и сократительной способности желудка, ускорение его опорожнения).
ВАЖНО: сопутствующий дуодено-гастральный рефлюкс
Слайд 102
Итоприд снижает выраженность симптомов ГЭРБ - улучшает течение
легкого эзофагита и уменьшает кислотный рефлюкс
Исследование показало, что назначение
150 или 300 мг итоприда на 4 недели способствует снижению выраженности симптомов ГЭРБ - улучшает течение легкого эзофагита и уменьшает кислотный рефлюкс
Эти результаты свидетельствуют о том, что ганатон может воздействовать на патогенетические звенья ГЭРБ
Слайд 103
О.Н. Минушкин, УНМЦ управления делами Президента РФ, 2008
г.
ДИНАМИКА ИНТЕНСИВНОСТИ ИЗЖОГИ
(оценка по шкале Лейкерта)
7,0+0,2
Снижение на 1 и
> баллов
Полное устранение у 90% пациентов
Эпителизация эррозивных изменений пищевода у пациентов с ЭГЭРБ констатирована на 25 день терапии в 100% случаев
ГАНАТОН: ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ГЭРБ
ГАНАТОН быстро и полностью устраняет основные симптомы ГЭРБ
у пациентов как при эндоскопически негативном, так и эрозивном вариантах болезни
Слайд 104
Что дальше?
Усовершенствование ИПП
Ускорение подавления продукции соляной кислоты ,
увеличение длительности антисекреторного эффекта
при минимальной зависимости от фармакогенетических
факторов
Создание средств с направленным действием на моторную активность пищеводно-желудочного перехода
Агонисты рецепторов глутамата
Агонисты гамма-аминомасляной кислоты B (GABAB) рецепторов
….
Reflux inhibitors: a new approach for GERD? Boeckxstaens Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:685–689
Слайд 105
Методы лечения пищевода Барретта
Антирефлюксная антисекреторная медикаментозная терапия
Морфологический
скрининг
Эндоскопическое лечение
Хирургическое лечение (экстирпация пищевода)
Слайд 106
Антирефлюксная хирургия
Создает препятствие желудочно-пищеводному рефлюксу
Показана при осложненном течении
заболевания
Должна обсуждаться с больным при доказанной неэффективности медикаментозного лечения
в течение 1,5 лет
Слайд 107
«Энтерикс – эндоскопическое инъекционное лечение ГЭРБ»
Boston Scientific Microvasive,
2002
Слайд 108
«Стретта – альтернатива антирефлюксной хирургии»
Curon medical, 2002
Слайд 109
«Пликатор – эндоскопическая техника восстановления антирефлюксного барьера»
NDO surgical,
2002
Слайд 110
Диспансерное наблюдение
Курация больного в период обострения заболевания
Первичные обязательные
исследования: общий анализ крови, ФГДС с проведением диагностики инфекции
H. pylori. Биопсия слизистой оболочки пищевода проводится при подозрении на пищевод Барретта, при изъязвлении слизистой оболочки из края язвенного дефекта, при впервые диагностированной эрозивной форме ГЭРБ.
Другие исследования проводятся по показаниям: суточное мониторирование рН верхних отделов пищеварительного тракта, рентгеноскопия пищевода и желудка, УЗИ органов брюшной полости, тест с ингибитором протонной помпы.
Слайд 111
Рекомендации пациенту
Спать на кровати с приподнятым не менее
чем на 15 см головным концом.
Снизить массу тела,
если имеется ожирение.
Не лежать после еды в течение 1,5 часов.
Прекратить курение и прием алкоголя.
Избегать тесной одежды, тугих поясов и работы в наклонном положении тела.
Избегать приема острой, жирной, жареной пищи, копченостей, газированных напитков.
Принимать пищу 4- 5 раз в день, в одно и то же время.
Медикаментозное лечение:
НЭРБ (Неэрозивная рефлюксная болезнь)
Основная терапия:
Ингибитор протонной помпы (ИПП) - рабепразол в дозе 10-20 мг/сут или омепразол 20-40 мг/сут в течение 4 недель
Терапия сопровождения:
Прокинетики:
домперидон 10 мг за 15-30 минут до еды 4 недели (рекомендовано при отсутствии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы)
антациды при возникновении изжоги в режиме «по требованию»
Поддерживающая терапия
ИПП (рабепразол (Париет) 10 мг, омепразол 10-20 мг «по требованию»)
Слайд 112
ГЭРБ (Эрозивная рефлюксная болезнь )
Основная терапия:
ИПП (рабепразол (Париет)
в дозе 20 мг/сут, омепразол 40 мг/сут) в течение
8 недель
Терапия сопровождения:
Прокинетики:
домперидон 10 мг за 15-30 минут до еды 4 недели (рекомендовано при отсутствии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы)
антациды при возникновении изжоги в режиме «по требованию»
При выявлении инфекции H. pylori проведение эрадикационной терапии
Поддерживающая терапия
ИПП (рабепразол 10 мг/сут (Париет), омепразол 10-20 мг/сут 6-12 месяцев)
Слайд 113
Пищевод Барретта
Без дисплазии
ИПП в поддерживающей дозировке (рабепразол 10
мг/сут, омепразол 20 мг/сут)
Выявление дисплазии низкой степени:
ИПП (рабепразол 20
мг/сут (Париет), омепразол 40 мг/сут) с последующим морфологическим контролем через 3 месяца
Выявление дисплазии средней (умеренно-выраженной) или тяжелой степени:
Хирургическое или эндоскопическое лечение
При выявлении инфекции H. pylori проведение эрадикационной терапии (см раздел язвенная болезнь)
Слайд 114
«Прогресс в изучении ГЭРБ неполный и маловыразительный (incomplete
and tedious)».
«Волна первоначального энтузиазма, связанная с результатами применения ингибиторов
протонной помпы при лечении ГЭРБ, после появления ряда отрезвляющих публикаций несколько стихла».
Tytgat G., Уистлер, 2007
Слайд 115
Частота резистентных форм ГЭРБ (I)
Общая частота клинической неэффективности
лечения ГЭРБ составляет 10-40%
Baldi F., 2007
Мета-анализ 18 исследований, включавших
18667 больных ГЭРБ, показал, что резистентность к ингибиторам протонной помпы встречается в 30% случаев.
El Serag H. et al., 2010
Слайд 116
Частота резистентных форм ГЭРБ(II)
У 7-23% больных ГЭРБ изжога
сохраняется даже при приеме ИПП 2 раза в сутки
Mainie I. et al., 2006; Hunt R.H. et al., 2007
Частота неэффективности ИПП при неэрозивных форм ГЭРБ выше, чем при эрозивных
Malfertheiner P. et al., 2007;
Pace F. et al., 2009
Слайд 117
Рассматриваемые вопросы
Каковы причины формирования резистентных форм ГЭРБ?
Какова
современная терапевтическая тактика при резистентных формах ГЭРБ?
Каковы перспективы
создания новых, более эффективных лекарственных препаратов?
Слайд 118
Рассматриваемые вопросы
Каковы причины формирования резистентных форм ГЭРБ?
Какова
современная терапевтическая тактика при резистентных формах ГЭРБ?
Каковы перспективы
создания новых, более эффективных лекарственных препаратов?
Слайд 119
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (I)
Недостаточная приверженность больных к
лечению
- У больных, отвечающих на терапию ИПП,
высокая приверженность к лечению отмечается в 86% случаев, у больных с резистентными формами ГЭРБ – лишь в 45-55% случаев.
Dickman R.M. et al., 2010
- При рекомендации ежедневного приема ИПП в 37% случаев больные принимают их < 12 дней в месяц.
Barrison A.F. et al., 2001
Слайд 120
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (I)
Недостаточная приверженность больных к
лечению
- Только 27% больных ГЭРБ принимают ИПП
за 30-60 мин. до приема пищи и только 7% - утром.
Pezanoski J. et al., 2003
- Только 36% врачей общей практики в США дают больным рекомендации по правильному приему ИПП.
Chey W.D. et al., 2005
Слайд 121
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (II)
Высокая стоимость лечения
По данным фармакоэкономических исследований, приемлемой для больных ГЭРБ (т.е.
той, которую они готовы тратить на лекарственные препараты) является сумма, эквивалентная 182 долларам в месяц.
Moayyedi P., 2007
Слайд 122
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (III)
«Ночные кислотные прорывы» (nocturnal
acid breakthrough) – периоды снижения рН в пищеводе
4 в ночное время продолжительностью > 1 часа. «Ночные кислотные прорывы» сохраняются у 10% больных ГЭРБ даже на фоне приема ИПП 2 раза в сутки.
Hunt R.H. et al., 2007;
Peres de la Serna J. et al., 2007
Слайд 123
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (IV)
Особенности метаболизма ИПП
Метаболизм омепразола, лансопразола и пантопразола зависит от генетического полиморфизма
фермента СYP2С19. У быстрых метаболизаторов выраженность антисекреторного эффекта оказывается в 5 раз ниже, чем у медленных.
Furuta T. et al., 2002
Среди больных ГЭРБ, не отвечающих на лечение ИПП, быстрые метаболизаторы составляют 75,6%.
Sa C.C. et al., 2010
Слайд 124
Наличие «гиперсенситивного» пищевода
Отмечаются нормальные
показатели внутрипищеводного рН, однако, сохраняется корреляция между эпизодами рефлюкса
и появлением клинических симптомов.
Отличаются повышенной чувствительностью к вводимой HCL и растяжению пищевода при рефлюксе
Sarkar S. et al., 2004; Tack J. et al., 2007
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (V)
Слайд 125
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (VI)
Наличие некислотных рефлюксов
Некислотные рефлюксы
выявляются при сочетанном применении рН-метрии и импедансометрии.
Некислотные рефлюксы являются
причиной неэффективности терапии у 7-23% больных, у которых на фоне приема ИПП 2 раза в сутки сохраняется изжога.
Mainie I. et al., 2006; Zerbib F. et al., 2006
Слайд 126
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (VII)
Наличие функциональной изжоги
Состояние, при котором характерные для ГЭРБ жалобы не
связаны с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса.
Tutuian R. et al., 2004
Слайд 127
Функциональная изжога (I)
Рассматривается в рамках функциональных расстройств ЖКТ
(в рамках Римских критериев III) (Galmiche J.P. et al.,
2006)
Представляет собой наименее изученную форму функциональной патологии ЖКТ
Диагноз функциональной изжоги предполагает проведение не только суточного мониторирования рН в пищеводе, но и импедансометрии
Слайд 128
Функциональная изжога (II)
Практически всем больным с функциональной
изжогой ставится диагноз неэрозивной формы ГЭРБ.
Данные о распространенности больных
с функциональной изжогой (10% среди всех пациентов с изжогой, обращающихся к гастроэнтерологу) завышены.
Рекомендации по лечению (баклофен, антидепрессанты) спорны.
Слайд 129
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (VII)
Наличие эозинофильного эзофагита
-
Частота эозинофильного эзофагита среди резистентных форм ГЭРБ достигает 3-5%
Galindo G. et al., 2010; Miller S.M. et al., 2010
- Характеризуется повышением содержания
эозинофилов в биоптатах до 15 в п/зр.
- Часто протекает с дисфагией и болями в эпигастрии.
Sealock R.J. et al., 2010
Слайд 130
Причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (VII)
Наличие эозинофильного эзофагита
- Часто сочетается с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом,
экземой, пищевой аллергией, целиакией
- Плохо диагностируется (нужно брать биопсию при рефрактерной форме ГЭРБ!)
Miller S.M. et al., 2010
- D лечении применяются кортикостероиды (в частности, флутиказон и будезонид)
Hirano I., 2010
Слайд 131
Рассматриваемые вопросы
Каковы причины формирования резистентных форм ГЭРБ?
Какова современная
терапевтическая тактика при резистентных формах ГЭРБ?
Каковы перспективы создания
новых, более эффективных лекарственных препаратов?
Слайд 132
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (I)
Повышение суточной дозы
ИПП
- Перевод больного с одноразового на двухразовый суточный прием
ИПП позволяет снизить частоту резистентных форм ГЭРБ с 10-40% до 5-15%.
Tutuian R. et al., 2004
- Увеличение дозы рабепразола (с 10 мг в сутки) до 20 мг (на 2 недели), а затем до 40 мг (на 2 недели) позволяет достичь эффекта у 91,7% больных с эрозивной формой ГЭРБ и у 68,9% пациентов с НЭРБ.
Furuta T. et al., 2010
Слайд 133
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (II)
Применение ИПП последних
поколений
При неэффективности применения омепразола, лансопразола и пантопразола, характеризующихся медленным
началом действия и меньшей антисекреторной активностью, целесообразно перейти на прием эзомепразола или рабепразола, обладающих более выраженным эффектом.
Tytgat G., 2001
Слайд 134
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (II)
Учитывать полиморфизм CYP2C19
Частота
рецидивов ГЭРБ у медленных метаболзаторов на фоне терапии лансопразолом
и рабепразолом – 0%;
у быстрых метаболизаторов на фоне терапии лансопразолом 22,2%-38,5%, на фоне терапии рабепразолом – 0-5%
Koike T. et al., 2010
Слайд 135
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (III)
Комбинация ИПП с
Н2-блокаторами
- Выводы о скором исчезновении Н2-блокаторов из арсенала антисекреторных препаратов
(Colin-Jones D.G., 1995 - «Время Н2-блокаторов проходит, но еще не прошло») оказались преувеличенными.
- В последние годы были синтезированы 2 новых препарата этой группы: эбротидин и лафутидин. Эффективность последнего оказалась сопоставимой с таковой у ИПП.
Isomoto H. et al., 2003; Inamori M. et al. 2005
Слайд 136
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (III)
Комбинация ИПП с
Н2-блокаторами
В настоящее время схема приема ИПП 2 раза в
сутки в комбинации с вечерним приемом Н2-блокаторов признана наиболее эффективной комбинацией в лечении резистентных форм ГЭРБ с «ночными кислотными прорывами».
Orr W.C. et al., 2003, Rackoff A. et al., 2005;
Tutuian R. et al., 2004
Слайд 137
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (IV)
Применение ИПП в
комбинации с прокинетиками
(режим «add-on medication»)
ИПП
могут замедлять опорожнение желудка, добавление прокинетиков устраняет этот эффект
Lim H.C. et al., 2010
Слайд 138
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (IV).Прокинетики
Агонисты GABA (B)-рецепторов
- баклофен
Проведен мета-анализ 5 РКИ. Доказано уменьшение числа спонтанных расслаблений НПС и времени снижения рН в пищеводе. Однако клинический эффект при ГЭРБ не доказан. Кроме того, применение баклофена ограничивается серьезными побочными эффектами.
Xenodemetropoulos T. et al., 2010
- арбаклофен и AZD3355 (лезагаберан)
Boekstaens G.E. et al., 2009; Vakil N.B. et al.,2010
Слайд 139
Возможности лечения резистентных форм ГЭРБ (IV).Прокинетики
Негативный аллостерический модулятор
метаботропного рецептора глутамата -5 (mGluR5) - ADX10059
- Проведены первые слепые
плацебо контролируемые клинические исследования, подтвердившие фармакодинамический (уменьшение числа эпизодов ГЭР) и клинический эффект при ГЭРБ.
Bruley des Varannes S. et al., 2010;
Zebrib F. et al., 2010
Слайд 140
Рассматриваемые вопросы
Каковы причины формирования резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни (ГЭРБ)?
Какова современная терапевтическая тактика при резистентных формах
ГЭРБ?
Каковы перспективы создания новых, более эффективных лекарственных препаратов?
Слайд 141
Разработка новых лекарственных форм ИПП
Создание многослойной таблетки ИПП
Применение ИПП в виде «микросфер» (micropump)
Создание ИПП с быстрым
освобождением: комбинация омепразола с бикарбонатом натрия (зегерид).
Howden C.W. et al., 2005; Hunt R.H. et al.,
2007; Castell D., 2005
Слайд 142
Создание новых поколений ИПП
Илапразол
Тенатопразол
Конкурентные по отношению к К+
ингибиторы секреции соляной кислоты (potassium-competitiv acid blockers, P-CAB):
- сорапразан, ревапразан
Антагонисты гастриновых рецепторов (итриглумид)
Scarpignato C. et al., 2006
Слайд 143
Лечение резистентных форм ГЭРБ (I)
Единственный реальный путь –
правильный выбор ИПП, их дозы и продолжительности применения
Применение ИПП
в течение 6 месяцев повышает порог чувствительность слизистой оболочки пищевода к соляной кислоте.
Sarkar S. et al., 2004
