Презентация на тему РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА (ГОРМОНЫ, ЦИТОКИНЫ, ФАКТОРЫ РОСТА)

растворимые цитокины и их антагонисты;
• клетки мишени, экспрессирующие

рецепторы цитокинов.

Цитокины- белково-пептидные молекулы, продуцируемые различными клетками организма и участвующие в межклеточных и межсистемных взаимодействиях.
К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся:
плейотропизм (способность оказывать влияние на разные типы клеток) и взаимозаменяемость биологического действия;
индуцибельный (в основном) характер синтеза;
отсутствие антигенной специфичности действия;
саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети.
эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы.

Цитокины
регуляторы врожденного и адаптивного иммунитета, обеспечивают их взаимосвязь.
контролируют гемопоэз;
воспаление;
заживление ран;
образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и др.


К цитокинам относятся:
интерфероны (ИФН),
колониестимулирующие факторы,
интерлейкины,
хемокины,
трансформирующие ростовые факторы,
группа фактора некроза опухолей

регуляции.
1. ЦТ – полипептиды или белки ММ от 5 до

50 кДа (в сравнении: ММ IgG 160 кДа). 2. ЦТ не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-л, ЦТ способны стимулировать АГ-зависимые процессы в иммунной системе. 3. Синтез ЦТ является индуцибельным процессом. Большинство ЦТ не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. Экспрессия генов ЦТ начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Индукторы синтеза ЦТ – компоненты клеточных стенок бактерий: ЛПС, пептидогликаны и мурамилдипептиды. 4.  ЦТ синтезируются в ответ на стимуляцию через короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции и существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами. 5. Один и тот же ЦТ может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах. 6.  ЦТ обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же ЦТ может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток мишеней. 7. Для ЦТ характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных ЦТ могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью. 8. Биологические эффекты ЦТ опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью. 9.  ЦТ индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других ЦТ и их рецепторов, участвуя в формировании цитокиновой сети. 10.  ЦТ могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности. 11.  ЦТ могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней. 12.  ЦТ действуют на клетки различными путями: аутокринно — на клетку, синтезирующую и секретирующую данный ЦТ; паракринно — на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно — дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания ЦТ в циркуляцию. В последнем случае действие ЦТ напоминает действие гормонов.

Th2.
Выбор пути дифференцировки по Тh1 или Th2 определяется природой

АГ, типом ДК в тканях, действием ИЛ-12 или ИЛ-4

специфическим рецепторным комплексом. Типы рецепторов:
Рецепторы гемопоэтиновые - 2 экстраклеточных

домена, один из которых содержит общую последовательность аминокислотных остатков WSXWS (наиболее распространены).
Рецепторы к интерфероновому семейству - 2 внеклеточных домена с большим количеством консервативных цистеинов.
Рецепторы цитокинов, относящихся к группе ФНО.
Рецепторы цитокинов, принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулиновых рецепторов, имеющих внеклеточные домены, напоминающие строение доменов молекул иммуноглобулинов.
Рецепторы, связывающие молекулы семейства хемокинов, представлен трансмембранными белками, пересекающими клеточную мембрану в 7 местах.
Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме (рецепторы-ловушки), сохраняя способность связывать лиганды. Обладают способностью нейтрализовать цитокины, участвовать в их транспорте в очаг воспаления и выведении из организма (в т.ч. устраняют избыток цитокинов в патологическом очаге).
Варианты проявления биологической активности.
Зависят от участия различных внутриклеточных систем в передаче сигнала от рецептора, что связано с особенностями конкретных клеток-мишеней.
Сигнал к апоптозу проводится с участием специфического участка рецепторов группы ФНО (TNF), так называемого домена «смерти» (death domain).
Дифференцировочный сигнал, приводящий к выбору пути развития либо терминальной дифференцировки клеток, осуществляется с участием внутриклеточных белков STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции).
G-белки участвуют в передаче сигнала от хемокинов, что приводит к усилению миграции и адгезии клеток.
Цитокины оказывают антиапоптотическое действие посредством проведения сигнала с участием bcl2 и связанных с ним белков (поддержание жизнеспособности и длительного роста клеток).
Митогенное действие с активацией синтеза ДНК осуществляется с участием c-Myc, mTOR, CdK (поддержание жизнеспособности и длительного роста клеток).

реакций в тканях с участием различных типов клеток крови,

эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснением, появлением болевого синдромаи нарушением функции. Воспаление развивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, TNF, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины. Перечисленные цитокины синтезируются в очаге воспаления главным образом макрофагальными клетками, активированными компонентами клеточной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Они вызывают активацию эндотелия, приводящую к увеличению проницаемости, повышению экспрессии адгезионных молекул и усилению прокоагулянтной активности. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких, как гистамин, простагландины и др., ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность: фагоцитоз и продукцию кислородных радикалов, направленную на элиминацию патогена. Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждения и восстановления целостности ткани.
Таким образом, на местном уровне цитокины ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция.

ФНОα начинается в месте первого контакта клеток-продуцентов с микроорганизмами,

т.е. в области повреждения кожи и слизистых и региональной лимфоидной ткани. Первые проявления биологического действия цитокинов сводятся к активации местных защитных реакций. За счет конститутивной экспрессии своих специфических рецепторов очень быстро вовлекаются в локальный воспалительный процесс многие типы клеток, включая фибробласты, эндотелиоциты, все типы лейкоцитов.
Эти цитокины повышают проницаемость кровеносных сосудов и обеспечивают направленную миграцию клеток из крови в зону проникновения патогена. Это происходит в результате повышения экспрессии на эндотелиальных клетках адгезинов под влиянием ИЛ-1, ФНОα, ЛПС, а также этих молекул на лейкоцитах крови. Для НГ наиболее активным хемоатрактантом является ИЛ-8.
ИЛ-1 продуцируется гл. обр. Мф и в меньшей степени ДК, эндотелиоцитами, фибробластами, NK, кератиноцитами, некоторыми клонами Th2. Он стимулирует продукцию Тh ИЛ-2, способствует появлению рецепторов к ИЛ-2 на Т-л, влияет на созревание В-л, стимулирует образование молекул МНС, а также оказывает провоспалительное и пирогенное действие. Стимулирует образование гепатоцитами БОФ, усиливает функции НГ, NK, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.
ИЛ-6 вырабатывается Мф, Т- и В-л. Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-л, активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов, гранулоцитов и Мф, стимулирует образование гепатоцитами БОФ, оказывает провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.
ИЛ-8 синтезируется Мон/Мф, фибробластами. Вызывает миграцию НГ и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.
ИЛ-12 продуцируют Мон, Мф и, в меньшей степени, В-л и ДК. Стимулирует рост и дифференцировку Th (Th0 => Thl), Т-киллеров, NK. Индуцирует продукцию ИФНγ Т-л и NK, угнетает апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и Th2.

ИЛ-1
ИЛ-6
ИЛ-8
ФНОα
ИЛ-12

Вырабатываются Мон/Мф, Т-л, ТК.
Существует 2 структурно сходных цитокина: ФНОα

и ФНОβ (лимфотоксин α). На клетках для них существует общий рецептор, относящийся к суперсемейству ФНО-рецепторов.
ФНОα синтезируется преимущественно Мон/Мф, ТК. Благодаря способности этого белка вызывать быструю некротическую регрессию некоторых опухолей, он получил название фактора некроза опухоли – ФНО (TNF).
Индукторы его выработки являются Грамм (-) бактерии, компонент их клеточной стенки ЛПС. ЛПС в низких концентрациях стимулирует функцию фагоцитов, является митогеном В-л.
Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФγ, продуцируемого Тh. Секреторная форма ФНОα продуцируется во внеклеточную среду в виде гомотримера (51 кД). Связывание его со специфическими Re клеток приводит их к гибели через механизм апоптоза или некроз.
ФНОα способен стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов (повышает прилипание НГ, Мон и Лф к поверхности этих клеток), стимулирует продукцию цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, усиливает экспрессию молекул МНС на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного иммунитета и цитолиза пораженных клеток. При высоких концентрациях ФНОα в крови он оказывает действие на гипоталамус как эндогенный пироген, вызывая лихорадку. Под его влиянием клетками гипоталамуса усиливается синтез простагландинов (НПВС подавляют этот эффект ФНОα и ИЛ-1). ФНОα вместе с ИЛ-1β участвует в регуляции стадий сна. ФНОα увеличивает синтез некоторых сывороточных белков в печени, активирует систему свертывания крови, способен подавлять деление стволовых клеток костного мозга.
 ФНОβ продуцируется активированными Тh1-клетками и ЦТЛ (CD8+).
Этот цитокин вызывает цитолиз опухолевых клеток и клеток-мишеней в клеточном иммунитете.
Активирует функциональную активность Мф и НГ.

противовоспалительные цитокины . Они способны:
подавлять транскрипцию генов провоспалительных цитокинов

в клетках-продуцентах
индуцировать синтез рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ)
усиливать образование растворимых рецепторов
посредством down-регуляции (обратной регуляции) снижать плотность провоспалительных рецепторов на клетках. Так, ИЛ-4 и ИЛ-10 в Мон/Мф подавляют продукцию ПГЕ 2, супер- и нитроксидных радикалов, респираторный взрыв, а также блокирует образование ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα в лимфоцитах ингибирует синтез ИЛ-2, ИНФγ.

ИЛ-10 угнетает антигенпредставляющую функцию АПК, усиливает шейддинг рецепторов ФНО, активирует продукцию РАИЛ, снижает экспрессию на Т-л TCR (ТКР) и ИЛ-2Р, реакцию ГЗТ.
Трансформирующий фактор роста β - ТФРβ (TGF β) подавляет гемопоэз, синтез провоспалительных цитокинов, ответ Лф на ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, обладает способностью подавлять пролиферативную и функциональную активность Т-л и NK.

Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами является важным моментом в регуляции воспалительной реакции, и от него во многом зависит характер течения болезни и ее исход. Баланс цитокинов в воспалительный период определяет последующую форму иммунного ответа, будет ли это преимущественно клеточный или гуморальный иммунный ответ.
 
Цитокиновый дисбаланс является основой для развития острых и хронических воспалительных заболеваний.

ИЛ-4
ИЛ-10
ИЛ-13 ТФРβ

движение лейкоцитов в крови и тканях. Описано около 30

хемокинов. Они распределены в 4 семейства в зависимости от положения в молекуле первых 2-х цистеиновых остатков (С, СС, СХС, СХХХС).

Продуцентами хемокинов являются лейкоциты, тромбоциты, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие.
Действие хемокинов реализуется через специализированные рецепторы, которые экспрессируются на клетках.

Различают 4 типа хемокинов:

α-хемокины – молекулы, имеющие два цистеиновых остатка, разделенных любым аминокислотным остатком (-С-Х-С). Представителями этого семейства являются ИЛ-8, GROα,β,γ, IP-10. Участвуют в регуляции острого воспаления, являются сильными хемоаттрактантами для НГ. Продуцируются под влиянием провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-17.

β-хемокины – молекулы, имеющие два цистеиновых остатка рядом (-С-С-). К этой группе хемокинов относятся RANTES, MIP-1, MCP-1, -2, -3, -4 и др. Не действуют на НГ, но активируют Мон, Лф, Баз, участвуют в хроническом воспалении и аллергическом воспалении.

γ-хемокины – молекулы этой группы имеют в своем составе один цистеиновый остаток (-С-). Представителем этой группы является лимфотактин. Хемокин является специфичным фактором для Т-л (ЦТЛ) и NK, он не оказывает влияния на Мф и НГ.

σ-хемокины – молекулы, в которых два цистеиновых остатка разделены тремя аминокислотными остатками (СХХХС). К этой группе хемокинов относится фракталкин, который проявляет специфичность в отношении Т-л (ЦТЛ) и NK -клеток. Этот хемокин регулирует миграцию клеток и их адгезию.

и другие стимулы.
Функция: блокируют репликацию вируса в других

клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы.
Различают две серологические группы интерферонов: I типа - ИНФ-α и -β и II типа - ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.
ИНФ-α и ИНФ-β отличаются по структуре и клеткам-продуцентам, обладают практически одинаковым механизмом действия.
В норме ИНФ-α продуцируется М/Мф ("лейкоцитарный ИФН"), а ИНФ-β - фибробластами ("фибробластный ИФН"). Под воздействием патогена секретируются многими клетками. Усиливают продукцию ИФН пирогенное действие ИЛ-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры.
Защитное действие ИНФ I типа :
ингибирование репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилат-синтетазы, которую продуцируют ИФН-содержащие клетки.
ИНФ I типа, связываясь со здоровыми клетками, защищает их от вирусов;
антивирусное действие ИНФ I типа – способен угнетать клеточную пролиферацию, препятствуя синтезу аминокислот (триптофана);
угнетение клеточной пролиферации и способность индуцировать апоптоз некоторых опухолей, лежат в основе противоопухолевого действия ИФН I типа;
ИНФ I типа усиливает литическое действие NK на клетки-мишени, в том числе трансформированные клетки;
индуцирует экспрессию антигенов МНС I и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов МНС II.
ИФН-γ ("иммунный ИФН") продуцируется Т-лимфоцитами и NK.
Защитное действие ИНФ II типа :
стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов;
усиливает экспрессию молекул МНС I, МНС II;
стимулирует дифференцировку ThO в Thl и вместе со своим антогонистом ИЛ-4 поддерживает баланс Thl/Th2;
регулирует апоптоз целого ряда нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток. Так, он индуцирует програмированную клеточную гибель активированных макрофагов, кератиноцитов, гепатоцитов, клеток костного мозга, эндотелиоцитов и подавляет апоптоз периферических моноцитов и герпес-инфицированных нейронов.

клеток и предшественникон клеток крови. Кроме того, они могут

стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга.
Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) продуцируется в основном Мф, а также фибробластами.
Стимулирует деление и дифференцировку стволовые клеток, в некоторой степени усиливает активность нейтрофилов и эозинофилов. Макрофагальный КСФ (М-КСФ) вырабатывается Мон, в меньшей степени эндотелиальными клетками и фибробластами.
Активирует пролиферацию предшественников макрофагов в костном мозге. Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) продуцируется Мф и Т-л, а также фибробластами и эндотелиоцитами.
Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и Мф, активирует функцию Мф и гранулоцитов, пролиферацию Т-клеток. Участвует в стимуляции дифференцировки кроветворных предшественников в антигенпрезентирующие ДК.

внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами. 2. Аутокринный

механизм - действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкины-1, -6 -18, ФНОα являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов. 3. Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ-1, -6 -12 и -18, ФНОα, продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (Th0), распознающий антиген и МНС макрофага (Схема аутокринно-паракринной регуляции иммунного ответа). 4. Эндокринный механизм - действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например, ИЛ-1, -6 и ФНОα, помимо ауто- и паракринныхвоздеиствий могут оказывать дистантноеиммунорегуляторное действие, пирогенный эффект индукцию выработки белков острой фазы гепатоцитами, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях.

есть рецепторы к гормонам и биологически активным веществам:
кортикостероиды
инсулин
соматотропный гормон

тестостерон
эстрадиол
-адренергические агенты
ацетилхолин
эндорфины, энкефалины и др.
Ряд интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6) в ЦНС могут выполнять функцию нейромедиаторов
Глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены и прогестерон подавляют иммунные реакции
Соматотропный гормон, тироксин и инсулин их стимулируют влияние на состояние иммунной системы стресса и циркадных ритмов.

Появление цитокинов в кровотоке сразу обуславливает увеличение синтеза глюкокортикоидов, причём ИЛ-1 и другие провоспалительные цитокины не только вызывают усиление синтеза рилизинг-факторов, но и стимулируют образование гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны известны как один из наиболее сильных иммуносупресоров.
Они блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельных значений.
Это служит эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов.

сразу обуславливает увеличение синтеза глюкокортикоидов, причём ИЛ-1 и другие

провоспалительные цитокины не только вызывают усиление синтеза рилизинг-факторов, но и стимулируют образование гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны известны как один из наиболее сильных иммуносупресоров.
Они блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельных значений.
Это служит эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов.