Слайд 4
Причины возможного наступления «постантибиотической эры»
Нерациональное использование АБ
Рост
резистентности клинически значимых патогенов
Селективное давление
Панрезистентные штаммы; резистентность непатогенных штаммов
Феномен
«параллельного ущерба»
Глобальный экологический проигрыш: дисбактериозы, антибиотик-ассоциированная диарея, внебольничный MRS
Антибиотики – невосполняемый национальный ресурс
Слайд 5
Открытие антибактериальных средств
Слайд 9
Более половины всех назначений АБ приходится на инфекции
дыхательных путей
2004-2005 Physician Drug & Diagnosis Audit (PDDA)
Слайд 10
Классификация антибактериальных средств
по типу действия:
Бактерицидные средства
Бактериостатические
средства
макролиды *
тетрациклины
линкозамиды
сульфаниламиды
нитрофураны
оксихинолины
хлорамфеникол
пенициллины
цефалоспорины
карбапенемы
монобактамы
гликопептиды
фторхинолоны
полимиксины
нитроимидазолы
ко-тримоксазол
Слайд 11
Классификация антибактериальных средств
по широте эффекта:
Узкого спектра
Широкого
спектра
макролиды
Цефалоспорины III-V
карбапенемы
гликопептиды
Фторхинолоны
макролиды
тетрациклины
Преимущественно ГР+
Пенициллины,
Цефалоспорины I-II
Линкомицин,
Фузидин,
Ванкомицин
Преимущественно ГР-
цефалоспорины III
аминогликозиды,
Азтреонам
Полимиксины
ДРУГИЕ
Противотуберкулезные (стрептомицин,
рифампицин, флоримицин)
Противогрибковые (нистатин, леворин, амфортерицин В, батрафен)
Против простейших (мономицин)
Противоопухолевые (актиномицины)
Слайд 14
Резистентность
Приобретенная устойчивость - свойство отдельных штаммов бактерий
сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную
часть микробной популяции.
Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика.
Природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации.
Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
Слайд 16
Виды микроорганизмов, обладающих устойчивостью
Слайд 19
Классификация антибактериальных средств
времени и концентрации
Пенициллины
Цефалоспорины
Макролиды
Клиндамицин
Макролиды
ФХ
Аминогликозиды
Кетолиды
Ванкомицин
Линезолид
Даптомицин
Эффект зависит
от времени превышения МПК в плазме крови на 40-50%:
Эффект
зависит от концентрации, которая должна превышать AUC/МПК в 25-30 для Strep. И др. ГР+ м/о и 125 для Гр- аэробов
Слайд 22
Разработка новых антимикробных средств
АБ активные в отношении полирезистентной
Гр- флоры
АБ активные в отношении полирезистентной Гр+ флоры
Гр- неферментирующие
бактерии:
Pseudomonas
Moraxella
Acinetobacter
Stenotrophomonas maltophilia
Гр+ флоры:
MRSA
MRSE
VRSA
VRSE
Слайд 23
Перспективы замещения антибактериальных средств
Вакцины,
Агонисты иммунитета (лизаты),
Терапевтические противоинфекционные моноклональные
препараты,
Бактериофаги,
Антимикробные пептиды.
Слайд 24
Терапевтические противоинфекционные моноклональные препараты
Слайд 25
Терапевтические противоинфекционные моноклональные препараты: ПЕРСПЕКТИВЫ
ВИРУСЫ
РСВ (Паливицумаб - утвержден)
ВИЧ
ЦМВ
Гепатит
С
Бешенство
Вирус лихорадки западного Нила
Бактерии/Грибы
E. coli
C. Difficile
Staphylococcus spp
B. Anthracis
B. anthracis
Борьба
с биотерроризмом
Сибирская язва
Натуральная оспа
Вирус Эбола
Мультирезистентные бактерии
MRSA, VRSA
Pseudomonas aeruginosa
Бысторазвивающаяся инфекция
Хенипавирус (Биотерроризм)
Вирус SARS
Вирус Гриппа
Применение
Слайд 26
Антимикробные пептиды.
Получены препараты против сибирской язвы и золотистого
стафилококка
Слайд 27
КЛАССИФИКАЦИЯ аллергических реакций на АБ
I - IgE-опосредованные (анафилактические),
II - цитотоксические,
III - иммунокомплексные,
IV - клеточно-опосредованные,
или замедленные.
Слайд 28
Иммунокомплексные слизисто-кожные синдромы : многоформная экссудативная эритема, синдром
Стивенса-Джонсона
Наиболее часто сульфаниламиды, в 12-20 раз реже цефалоспорины, фторхинолоны,
тетрациклины, аминопенициллины.
Слайд 29
Иммунокомплексные слизисто-кожные синдромы: токсический эпидермальный некролиз, или синдром
Лайелла
Синдром Лайелла - острое заболевание, характеризующееся лихорадкой, образованием пузырей
с отторжением эпидермиса более чем на 30% поверхности тела и поражением внутренних органов. Летальность - 30-40%.
Слайд 30
β –лактамные антибиотики
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Монобактамы
Слайд 31
Пенициллины
Полусинтетические
Природные
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли
Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая
соль пенициллина)
Бензатин бензилпенициллин
Феноксиметилпенициллин
Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые)
Аминопенициллины
Карбоксипенициллины (антисинегнойные)
Ингибиторозащищенные пенициллины
Уреидопенициллины (антисинегнойные)
Оксациллин
Амоксициллин
Карбенициллин
Тикарциллин
Азлоциллин
Пиперациллин
Амоксициллин/клавуланат
Ампициллин/сульбактам
Тикарциллин/клавуланат
Пиперациллин/тазобактам
Слайд 32
Спектр активности пенициллинов
Стафилококки +
Стафилококки –
Стрептококки
Пневмококки
Нейссерии
Клостридии
Коринебактерии
Бациллы сибирской язвы
Спирохеты
Эшерихии
Шигеллы
Сальмонеллы
Клебсиеллы
Протей
Геликобактер
пилори
Псевдомонады
Бактероиды
Природные
Изоксазолп-ны
Амино-
п-ны
Аминопенициллины
Карбокси- и Уреидопенициллины
Слайд 35
Сравнительная характеристика
амоксициллина и ампициллина
п е н
и ц и л л и н ы
Слайд 37
Комбинированные препараты, содержащие пенициллины и ингибиторы β- лактамаз
Амоксициллин/клавулонат - Аугментин, Амоксиклав.
- препарат
первой линии при внебольничных инфекциях дыхательных
путей
Ампициллин/сульбактам - Сультасин, Уназин. -----
- эффективен при смешанной хирургической инфекции, в том числе
профилактически
Тикарциллин/клавулонат (Тиментин) и пиперациллин/тазобактам (Тазоцин).
широкий спектр активности, за исключением MRSA, грамотрицательных гиперпродуцентов хромосомных β- лактамаз и некоторых продуцентов β- лактамаз расширенного спектра
- лечение тяжелых стационарных инфекций, в том числе в режиме
монотерапии
п е н и ц и л л и н ы
и н ы
Нежелательные реакции
Аллергические реакции: крапивница, сыпь,отёк Квинке,
бронхоспазм, анафилактический шок
ЦНС: головная боль, тремор, судороги
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит
(чаще при применении ампициллина и защищённых пенициллинов)
Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия
(высокие дозы бензилпенициллина калиевой соли, совместное
применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами К, иАПФ),
гипернатриемия (карбоксипенициллины, высокие дозы
бензилпенициллина натриевой соли)
Реакции в месте введения: болезненность и
инфильтраты при в/м введении (особенно бензилпенициллина
калиевая соль), флебиты при в/в (чаще карбенициллин)
л и н ы
Противопоказания
Аллергические реакции в анамнезе
I
триместр беременности
(амоксициллин/клавуланат)
Осторожность при сердечной и
почечной недостаточности
(карбоксипенициллины, высокие дозы
бензилпенициллина натриевой соли)
к а ц и я ц е ф
а л о с п о р и н о в
*антисинегнойные ЦС
Слайд 41
цефалоспорины
Общая характеристика группы
Бактерицидное действие
Низкая токсичность
Широкий
диапазон дозировок
Широкий спектр антимикробного действия с
учётом всех препаратов данной группы,
активны в отношении всех м/о, кроме
энтерококков, листерий, MRSA
Перекрестная аллергия у 5-10% пациентов с
аллергией на пенициллины
Синергизм с аминогликозидами
Слайд 42
Относительная антибактериальная активность
цефалоспорины
Слайд 43
Показания
Цефалоспорины I поколения:
- периоперационная профилактика
в хирургии
- внебольничные инфекции кожи и мягких тканей
лёгкой и средней
тяжести
Цефалоспорины II поколения:
- инфекции средней тяжести (внебольничные - монотерапия,
госпитальные - в комбинации
- профилактика бактериемии перед вмешательствами на органах
малого таза и толстой кишке (антианаэробная активность)
Цефалоспорины III поколения:
- тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции различной
локализации
Цефалоспорины IV поколения:
- тяжелые госпитальные инфекции, вызванные полирезистентными
штаммами, включая Pseudomonas.
Цефалоспорины V поколения:
- тяжелые госпитальные инфекции органов дыхания, MRSA, инфекции кожи.
цефалоспорины
Слайд 44
Нежелательные реакции
Аллергические реакции: крапивница, кореподобная
сыпь, лихорадка, анафилактический шок
Гематологические реакции: в редких
случаях –
лейкопения, эозинофилия
Дисульфирамоподобный эффект (цефоперазон,
цефамандол, цефотетан) при приёме алкоголя
Повышение активности трансаминаз
Флебиты (чаще цефалотин)
Диспепсические расстройства
цефалоспорины
Слайд 45
Противопоказания
Повышенная чувствительность к
цефалоспоринам в анамнезе
цефалоспорины
Слайд 46
Карбапенемы
Имипенем/циластатин
(Тиенам)
Меропенем
Дорипенем
Эртапенем
Слайд 47
Общая характеристика группы
Бактерицидное действие
Применяются только парентерально
Сверхширокий
спектр антибактериальной
активности
Приобретенная резистентность
развивается редко
Карбапенемы
Слайд 48
Показания
монотерапии тяжелых госпитальных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами
Применяются:
в случае неэффективности цефалоспоринов и
фторхинолонов
2) как средства первого ряда при особо тяжелых инфекциях в отделениях реанимации
карбапенемы
Слайд 49
карбапенемы
Нежелательные реакции
Аллергические реакции
Местные реакции: флебит, тромбофлебит
ЦНС: головокружения, нарушение сознания,
тремор, судороги (как правило при использовании
имипенема)
ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота,
в редких случаях - псевдомембранозный колит
Слайд 50
Противопоказания
Повышенная чувствительность к
карбапенемам в анамнезе
Тиенам нельзя применять при
аллергической реакции на циластатин
карбапенемы
Слайд 51
Сравнительная характеристика
имипенема и меропенема
карбапенемы
Слайд 52
Монобактамы
Общая характеристика
Бактерицидное действие
Преимущественная активность в
отношении ГР(-) м/о (в том числе продуцирующих бета-лактамазы)
Отсутствие активности против синегнойной палочки и грамположительной флоры
Применяется только парентерально
Азтреонам
Слайд 53
Показания
Препарат резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных
ГР(-) аэробными м/о: урологические инфекции (пиелонефрит, цистит, гонорея, простатит,
уретрит), пневмония, менингит, сепсис.
Устойчивость довольно высока, поэтому мало подходит для эмпирической терапии
монобактамы
Слайд 54
Нежелательные реакции
Аллергические реакции (значительно реже, чем при приёме
других монобактамов)
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея
Печень: желтуха, гепатит
Местные реакции: флебит,
боль, отёчность в месте введения
Противопоказания
повышенная чувствительность в анамнезе.
монобактамы
Слайд 56
МАКРОЛИДЫ: хронология
Узкий спектр
Плохая переносимость
Короткий период полувыведения
Широкий спектр
Лучше переносятся
Длительный
период полувыведения
Меньше формируется резистентность
Широкий спектр
Лучше переносятся
Длительный период полувыведения
Выше риск
резистентности (для азитромицина выше)
Слайд 58
Спектр активнсоти
Грамм+аэробы
(Кларитро>Эритро>Азитро)
MSSA
Streptococcus pneumoniae (при резистентности к 14-
и 15-членным могут быть эффективны 16-членные М)
Streptococci pyogenes и
viridans (при резистентности к 14- и 15-членным могут быть эффективны 16-членные М)
Bacillus sp.
Corynebacterium sp.
Слайд 59
Спектр активнсоти
Анаэробы – верхние дыхательные пути
Грамм- аэробы
(Азитро>Кларитро>Эритро)
H. influenzae
(кроме эритромицина),
M. catarrhalis,
Neisseria sp.
Атипичные возбудители
Legionella pneumophila
Chlamydia sp.
Mycoplasma sp.
Ureaplasma
Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам
Слайд 62
Нежелательные реакции
Макролиды являются одной из самых безопасных групп
АМП
ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея
(чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).
ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина).
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).
Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).
Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.
Слайд 63
I поколение
Хинолоны
Ингибирование синтеза ДНК
бактерицидное действие
Налидиксовая кислота
Оксолиновая
кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение
III поколение
IV поколение
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
Моксифлоксацин
Гемифлоксацин
Гатифлоксацин
Хинолоны и фторхинолоны
Слайд 65
ФХ
Бактерицидный эффект
Особый механизм действия, отличный от других антибиотиков
Широкий
спектр
Слайд 66
Механизм действия
ФХ связывают два внутриядерных фермента, ингибируя синтез
ДНК
«Классические» ФХ
(ципрофлоксацин)
ДНК-гираза (подавляет расплетение нитей ДНК)
Слайд 67
Спектр активности
Хинолоны используются редко и обладают умеренной Грам-
активностью.
Минимальная концентрация в плазме крови. Применяются для лечения неосложненных
ИМП.
ФХ II поколения обладают большей Грам- активностью и некоторой активностью в отношении Грам+ и атипичной флоры: Micoplasma pneumonia и Chlamidia Pneumonia.
ФХ III поколения сохраняют высокую Грам- активность и обладают большей активностью в отношении Грам+ и атипичной флоры.
ФХ IV поколения обладают высокой Грам+ активностью , сохраняя Грам- активность, также активны в отношении анаэробной флоры.
Хламидия
Микоплазма
Грам- палочки
Грам+ кокки
Хламидия
Микоплазма
Грам- палочки
Грам+ кокки
Грам- палочки
Грам+ кокки
Грам+ бациллы
Грам- палочки
Слайд 68
Резистентность к ФХ
При:
Мутации в одной или нескольких точках
фермента в области связывания с хинолом,
Изменении проницаемости бактериальной клетки.
Слайд 69
Фармакокинетика
Все фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ),
достигая максимальных концентраций в крови через 1-3 ч; прием
пищи несколько замедляет, но не влияет на полноту всасывания.
Фторхинолоны характеризуются высокой биодоступностью при приеме внутрь, которая для большинства препаратов достигает 80-100%, за исключением норфлоксацина (35-45%).
Все препараты достаточно длительно (Т1/2 5-10 ч) циркулируют в организме в терапевтических концентрациях, в связи с чем применяются 1-2 раза в сутки. Некоторые препараты определяются в организме более длительно, например руфлоксацин (Т1/2 36 ч), в связи с чем могут применяться 1 раз в сутки и реже.
Слайд 70
Побочное действие
фотосенсибилизация
Судороги (при комбиннировании с метронидазолом, нестероидными противовоспалительными
средствами)
диспепсические расстройства
изменения настроения, бессонница, депрессия
аллергические реакции
кардиотоксичность (удлинение интервала QT,
различные нарушения ритма). Данные НР наиболее характерны для фторхинолонов III-IV поколения – спарфлоксацин, грепафлоксацин. Последний, в связи зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.
изъязвление хрящей у детей и подростков
Слайд 71
Фторхинолоны
противопоказаны
- беременным женщинам
- в период лактации
- у детей и подростков
Слайд 73
Гликопептиды
нарушают синтез клеточной стенки бактерий
бактерицидное действие
Кроме энтерококков, некоторых
стрептококков и коагулазонегативных стафилококков - действуют бактериостатически
Ванкомицин (1954)
Тейкопланин (1990)
ГР-
Природная
резистентность
Слайд 74
Активность
Грам+ аэробные и анаэробные микроорганизмов:
стафилококков (включая MRSA,
MRSE),
стрептококков,
пневмококков (включая АРП),
энтерококков,
пептострептококков,
листерий,
коринебактерий,
клостридий (включая C.difficile).
Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.
Слайд 75
Фармакокинетика
Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь.
Биодоступность
тейкопланина при в/м введении составляет около 90%.
Гликопептиды не метаболизируются,
выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.
Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч, тейкопланина - от 40 ч до 70 ч. Длительный период полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки.
Слайд 76
Нежелательные реакции
Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания
креатинина и мочевины в крови, анурия).
ЦНС: головокружение, головная боль.
Ототоксичность:
понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек).
Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко).
Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.
Слайд 77
Показания
Инфекции, вызванные MRSA, MRSE.
Стафилококковые инфекции при аллергии к
β-лактамам.Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus, F.meningosepticum.
Инфекционный эндокардит,
вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis, при аллергии к β-лактамам.
Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации с гентамицином).
Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам.
Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile (внутрь).
Профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения MRSA или при аллергии на β-лактамы;
Профилактика эндокардита у пациентов высокого риска.
Слайд 78
Показания
Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на
стафилококковую этиологию:
инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в
сочетании с гентамицином);
катетер-ассоциированный сепсис;
посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);
перитонит при перитонеальном диализе;
нейтропеническая лихорадка (при неэффективности стартовой терапии).
Слайд 79
Противопоказания
Аллергическая реакция на гликопептиды.
Беременность (ванкомицин - I триместр).
Кормление
грудью.
Слайд 80
Лекарственные взаимодействия
С местными анестетиками увеличивается риск развития гиперемии
и других симптомов гистаминовой реакции.
Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В,
циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов.
Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.
Слайд 81
Липопептиды
нарушают синтез клеточной стенки бактерий
бактерицидное действие
Даптомицин (80-е)
ГР-
Природная резистентность
Слайд 83
Фармакокинетика
Связывание с белками составляет приблизительно 90%,
Практически не метаболизируется
или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы
ферментов цитохрома Р450.
Препарат выводится преимущественно путем экскреции через почки
Слайд 84
Спектр активности
S aureus, S. haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки,
Str.
agalactiae, Str.s dysgalactiae subsp equisimilis, Str. pyogenes*, стрептококки группы
G,
Clostridium perfringens,
Peptostreptococcus spp
Слайд 85
Показания
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (раневые инфекции,
подкожные абсцессы),
Бактериемия, вызванная S. aureus, в т.ч. MRSA
(инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).
Слайд 86
Тетрациклины
Нарушение синтеза белка в микробной клетке
бактериостатический эффект
Природные
Тетрациклин 1948
Окситетрациклин
Хлортертрациклин
Полусинтетические
Доксициклин
50-е
Метациклин
Миноциклин
Слайд 87
Спектр активности
Широкий спектр, однако в процессе их многолетнего
использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.
Гр+ кокки (наиболее
чувствителен пневмококк (за исключением АРП)). устойчивы более 50% штаммов S.pyogenes, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков.
Гр- кокки (наиболее чувствительны менингококки и M.catarrhalis, а многие гонококки резистентны).
Гр+ и Гр – палочки: листерии, H.influenzae, H.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая H.pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудителей паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии.
Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера устойчивы.
Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших.
Анаэробная флора (клостридии (кроме C.difficile), фузобактерии, P.acnes.
Большинство штаммов бактероидов устойчивы.
Слайд 88
Побочные эффекты
Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым препаратам.
Тетрациклин противопоказан
при почечной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с
почечной недостаточностью, поскольку у них основным путем его экскреции является ЖКТ.
Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности.
Слайд 89
Противопоказания
Возраст до 8 лет.
Беременность.
Кормление грудью.
Тяжелая патология печени.
Почечная недостаточность
(тетрациклин).
Слайд 90
Высокая частота приобретенной устойчивости
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Morganella
morganii
Providencia spp.
Proteus spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Глициклины
Нарушение синтеза белка
на рибосомах в микробной клетке
бактериостатический эффект
Тигециклин
бактерицидный эффект
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella pneumophila.
Природная устойчивость
Pseudomonas aeruginosa.
Слайд 91
Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности
рибосомальную
защиту
активное выведение.
Активность тигециклина не подавляется
действием β-лактамаз (включая
β-лактамазы расширенного спектра),
модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки,
путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки
модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы).
Слайд 92
Спектр активности
Гр+ аэробные микроорганизмы:
Enterococcus avium, casseliflavus, faecalis, faecalis
(включая VRE), gallinarum, Staphylococcus aureus (включая MRSA), Staphylococcus epidermidis
(включая MRSE), haemolyticus, Streptococcus agalactiae, anginosus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococcus viridans;
Гр- аэробные микроорганизмы
Enterobacter aerogenes, cloacae, Escherichia coli (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), H. influenzae, parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Peptostreptococcus micros, Prevotella spp.
Атипичные микроорганизмы
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Слайд 93
Показания
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
осложненные интраабдоминальные инфекции
внебольничная пневмония
Слайд 94
Побочные эффекты
Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%),
которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или
2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.
Слайд 95
Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение
АЧТВ, протромбинового времени/MHO.
Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия;
в единичных случаях - тромбоцитопения.
Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.
Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.
Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.
Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции.
Прочие: часто - головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда - озноб.
Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.
Побочные эффекты
Слайд 96
Противопоказания
Повышенная чувствительность к тигециклину и антибиотикам группы тетрациклинов.
Слайд 97
Взаимодействия
⇑ МНО при терапии варфарином
⇑ ПТВ и АЧТВ
при терапии НОАК, гепарином, НМГ.
⇓ эффективность оральных контрацептивов.
Слайд 98
Аминогликозиды
Нарушение синтеза белка рибосомами
Дозозависимый бактерицидный эффект
I поколение
Стрептомицин Неомицин
1949 Канамицин
II поколение
Гентамицин 1963 Тобрамицин Нетилмицин
III поколение
Амикацин 1976
Слайд 99
Спектр активности
АГ II и III активны в отношении Гр-
микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и
др.),
Неферментирующие Гр- палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).
Стафилококки, кроме MRSA.
I поколение (Стрептомицин и канамицин) действуют на M.tuberculosis,
амикацин более активен в отношении M.avium и др. атипичных микобактерий.
Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.
Слайд 100
Природная резистентность
S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и
др.).
Слайд 101
Фармакокинетика
АГ практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме
неомицина).
После в/м введения всасываются быстро и полностью.
Аминогликозиды не
метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче.
Слайд 102
Побочные реакции
Почки: нефротоксический эффект (особенно при применении других
нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин)).
Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах.
Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение.
Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.
Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.
Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.
Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.
Слайд 103
Показания
Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании
с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от
предполагаемых возбудителей):
Сепсис неясной этиологии.
Инфекционный эндокардит.
Посттравматические и послеоперационные менингиты.
Лихорадка у пациентов с нейтропенией.
Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).
Пиелонефрит.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Диабетическая стопа.
Послеоперационные или посттравматические остеомиелиты.
Септический артрит.
Слайд 104
Специфическая терапия
Чума (стрептомицин).
Туляремия (стрептомицин, гентамицин).
Бруцеллез (стрептомицин).
Туберкулез (стрептомицин, канамицин).
Слайд 105
Оксазолидиноны
Нарушение синтеза белка рибосомами (ингибирует инициацию синтеза белка)
Бактериостатический
эффект
Линезолид 1996
В отношении пневмококка, B. fragilis и
C.
perfringens действует бактерицидно.
ГР-
Тедизолид 2014 (одобрен в США для лечения ИКМТ)
Циклосерин 1954
Ривароксабан 2012
Слайд 106
Оксазолидиноны
Бактериостатический эффект
Линезолид 1996
В отношении пневмококка, B. fragilis
и
C. perfringens действует БАКТЕРИЦИДНО.
ГР-
Нарушение синтеза белка рибосомами (ингибирует
инициацию синтеза белка)
Слайд 107
Фармакокинетика
Быстро и хорошо всасывается. Биодоступность до 100 %, не
зависит от пищи.
Максимальные концентрации в крови достигаются через
1-2 ч.
Распределяется во многих тканях и средах организма.
Связывание с белками достигает 31 %.
Метаболизируется в печени.
Экскретируется преимущественно с мочой в основном в неактивном состоянии.
Период полувыведения - 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функции почек и печени.
Слайд 108
Спектр активности
Аэробные и анаэробные Гр+ м/о:
Staphylococcus spp. (в том
числе MRSA и MRSE),
Enterococcus spp. (в том числе VRSA),
S. pneumoniae (в том числе АРП),
Streptococcus spp.,
Nocardia spp., Corynebacterium spp.,
L.monocytogenes,
Clostridium spp.,
Peptostreptococcus spp.
Не действует на большинство Гр- м/о, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении:
M. catarrhalis,
H. influenzae,
Legionella spp.,
N. gonorrhoeae,
B. pertussis,
Bacteroides spp.,
Prevotella spp.,
F. Nucleatum.
Слайд 109
Показания
Инфекции, вызванные полирезистентными Гр+ кокками (MRSA и MRSE;
Enterococcus spp., включая VRSA, VRSE; S.pneumoniae, в том числе АРП);
Осложненные
и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;
Внебольничная и нозокомиальная пневмония.
При доказанной или предполагаемой сопутствующей ГР - необходимо дополнительное назначение АМП, активных в отношении грамотрицательной флоры.
Слайд 110
Противопоказания
Аллергическая реакция на линезолид.
Может развиваться обратимая анемия и/или
тромбоцитопения (особенно, при длительной терапии), поэтому у пациентов с
повышенным риском кровотечения, анемией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, или при терапии линезолидом более 2 недель необходимо контролировать число тромбоцитов и уровень гемоглобина.
Слайд 111
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея,
изменение вкуса.
Кровь: обратимая анемия и тромбоцитопения.
Печень: повышение активности трансаминаз
и щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина в крови.
ЦНС: головная боль.
Слайд 112
Лекарственные взаимодействия
В растворе для инфузий несовместим с цефтриаксоном,
амфотерицином В, диазепамом, пентамидином, фенитоином, эритромицином и ко-тримоксазолом.
Является слабым обратимым
ингибитором МАО, в связи с чем у некоторых пациентов может приводить к умеренному усилению прессорного эффекта допамина, псевдоэфедрина и фенилпропаноламина.
Слайд 113
Линкозамиды
Нарушение синтеза белка рибосомами
Бактериостатический эффект
Линкомицин 1962
Клиндамицин 1970
В высоких
конц. Бактерицидный эффект
Слайд 114
Фармакокинетика
Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты.
После приема
внутрь быстро всасываются из ЖКТ, (клиндамицин всасывается лучше, чем
линкомицин, и его биодоступность - 90% - не зависит от приема пищи.)
Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи.
Метаболизируются в печени,
Выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% принятой дозы.
Период полувыведения линкомицина составляет 4-6 ч, клиндамицина - несколько меньше.
Слайд 115
Спектр активности
стафилококки (кроме MRSA),
стрептококки,
пневмококки
неспорообразующие анаэробы
- пептококк, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B.fragilis).
Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист, P. falciparum.
Слайд 116
Показания
Стрептококковый тонзиллофарингит.
Инфекции НДП: аспирационная пневмония, абсцесс легкого, эмпиема
плевры.
Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.
Инфекции костей
и суставов.
Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцесс.
Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции.
Хлорохинорезистентная тропическая малярия (клиндамицин в сочетании с хинином).
Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином).
Бактериальный вагиноз (местно).
Тяжелая угревая сыпь (местно).
Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с АМП, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды, фторхинолоны).
Слайд 117
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота,
псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндамицина).
Аллергическая реакция: сыпь, покраснение
кожи, зуд.
Гематологические реакции: нейтропения (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями).
Слайд 118
Противопоказания
Заболевания ЖКТ в анамнезе - неспецифический язвенный колит,
энтерит или колит, связанный с применением АМП.
Аллергическая реакция на
линкозамиды или доксорубицин.
Беременность.
Кормление грудью.
Слайд 119
Лекарственные взаимодействия
С ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно
усиление нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость,
угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид.
При сочетании с опиоидными анальгетиками повышается риск угнетения дыхания, вплоть до апноэ.
Каолин- и аттапульгитосодержащие противодиарейные препараты уменьшают всасывание линкозамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч.
Не рекомендуется сочетать линкозамиды с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма.
Слайд 120
Сульфаниламиды
Аналоги ПАБК, ингибируют синтез фолатов
Бактериостатический эффект
Сульфаниламиды (1935г.):
Сульфадиазин Стрептоцид,
Сульфален и т.д.
Высокий уровень резистентности!
Устойчивы гр+ и гр-
кокки, гр- палочки.
Высокая токсичность
Сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра
Бактерицидный эффект за счет связывания Ag+ c ДНК
Природная резистентность
Энтерококки, синегнойная палочка и анаэробы
Слайд 121
ПАБК
Дигидроптеоратсиназа
Дигидроптероевая кислота
Дигидрофолиевая кислота
Дигидрофолатредуктаза
Тетрагидрофолиевая кислота
Тетрагидрофолиевая кислота
Синтез пуринов (РНК+ДНК)
Сульфаниламиды
Слайд 122
1) применение сульфаниламидов начинается с ударной дозы, с
последующим применнием более низких доз (за исключение бисептола, назначение
которого не требует ударной дозы);
2) сульфаниламиды не эффективны в средах с высоким содержанием парааминобензойной кислоты (в очагах гнойного воспаления, в крови);
3) сульфаниламиды не оказывают влияния на микроорганизмы, способные потреблять готовую фолиевую кислоту.
Особенности применения сульфаниламидов
Слайд 123
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:
Аллергические реакции. В тяжелых случаях возможен
анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Диспептические явления.
Кристаллурия при кислой
реакции мочи.
Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым раствором.
Гематотоксичность: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
Гепатотоксичность.
Слайд 124
Сульфаниламиды: активность
Сульфаниламиды сохраняют активность против:
нокардий,
токсоплазм,
малярийных плазмодиев.
Показания
Нокардиоз.
Токсоплазмоз
(чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).
Тропическая малярия, устойчивая к
хлорохину (в сочетании с пириметамином).
Слайд 125
Противопоказания
Возраст до 2 месяцев, так как сульфаниламиды вытесняют
билирубин из связи с белками плазмы и могут вызывать
ядерную желтуху (исключение - врожденный токсоплазмоз).
Тяжёлые нарушения функции печени.
Почечная недостаточность.
Слайд 126
Сульфадиазин серебра
Для местного использования
Медленно высвобождаются ионы серебра, оказывающие
антимикробное действие, которое не зависит от содержания парааминобензойной кислоты
в месте применения
В связи с этим он сохраняет активность при проникновении в экссудаты и некротизированные ткани
Показания
Ожоги.
Трофические язвы.
Пролежни.
Слайд 127
ПАБК
Дигидроптеоратсиназа
Дигидроптероевая кислота
Дигидрофолиевая кислота
Дигидрофолатредуктаза
Тетрагидрофолиевая кислота
Тетрагидрофолиевая кислота
Синтез пуринов (РНК+ДНК)
Сульфаниламиды
Триметроприм
Механизм действия
ко-тримоксазола
Бисептол
Слайд 128
КО-ТРИМОКСАЗОЛ (1965 г.)
Резистентность
Энтерококки, синегнойная палочка, гонококки и анаэробы
Бактерицидный
эффект
Грам(+) кокки: стрептококки, кроме БГСА;
стафилококки, включая PRSA и ряд
штаммов MRSA (в высоких дозах).
Грам(-) палочки: бруцеллы; H.influenzae, H.ducreyi;
неферментирующие бактерии - B.cepacia, S.maltophilia.
Грам(-) кокки: менингококки, M.catarrhalis.
Нокардии.
Токсоплазмы.
Пневмоцисты.
Слайд 129
Показания
Пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика при СПИДе).
Внебольничные инфекции
МВП (при уровне резистентности E.coli в регионе менее 15%).
Кишечные
инфекции (шигеллез, сальмонеллез) в регионах с низким уровнем резистентности.
Стафилококковые инфекции (препарат второго ряда).
Инфекции, вызванные S. maltophilia, B.cepacia.
Нокардиоз.
Бруцеллез.
Токсоплазмоз.
Слайд 130
Нежелательные реакции
Синдром Стивенса-Джонсона.
Синдром Лайелла.
Крапивница.
Гиперкалиемия.
Асептический менингит (чаще у пациентов
с коллагенозами).
Диспептические явления (тошнота, рвота), диарея.
Высокая частота
Слайд 131
Полимиксины
(продуцируются
Paenibacillus polymyxa)
Нарушение целостности ЦПМ бактерий
Бактерицидный эффект
Полимиксин В
1947
Полимиксин М
Полимиксин Е (Колистин) 1959
Грам(-) палочки: Р. aeruginosa
(устойчивость практически отсутствует);
бактерии кишечной группы (Е.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы и др.)
Природная Резистентность
Proteus, серрации, стрептококки, стафилококки, энтерококки, анаэробы
Слайд 132
Показания
Полимиксин В является антибиотиком резерва и применяется при
инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами P. aeruginosa или других грамотрицательных
бактерий, за исключением Proteus spp.
Полимиксин М применяется для местного лечения синегнойной инфекции: инфицированные раны, ожоги, наружный отит, язвы роговицы.
Колистин лечение инфекций дыхательных путей, вызванных P. aeruginosa, при муковисцидозе.
Слайд 133
Нежелательные реакции
Выраженная нефротоксичность (необходимо контролировать клубочковую фильтрацию каждые
3 дня).
Нейротоксичность - проявляется поражением центральной и периферической
нервной системы.
Нервно-мышечная блокада, (полимиксин В обладает наибольшей способностью вызывать её).
Гематотоксичность - чаще тромбоцитопения.
Гипокальциемия, гипокалиемия.
Слайд 134
Противопоказания
Почечная недостаточность.
Миастения.
Ботулизм.
Слайд 135
Как не угробить пациента?
Коньюнктивит: Чаще всего вирусный
Синусит: вирусный
–
Анаэробная инф полости рта: дренаж (Amox 2g – pre
dental sx?)
Фарингит: Вирус, больше 5 дней… (Group A Strep – Pen VK)
Бронхит: Вирус – no tx
Абсцесс кожи: дренаж – no tx
H.pylori: triple po tx PPI + (Clarithro +/- Amox +/- Metro)
C.diff / B.frag: Metro, Vanco
Ср отит: S.pneumo, Hi,M (Amox +/- Clav, Cef2)
ХОБЛ: S.pneumo, Hi,M (Amox +/- Clav, Cef2, FQ)
ВБП: S.pneumo, atypicals – (Amox, Macrolides (Clarithro/Azithro))
ВБИ+коморб./ф-ры риска, или NHAP: Hi, M (Combine AmoxClav or Cef2 + Macrolide (or use FQ))
Целлюлит: MSSA, S.pneumo – (Clox, Cef1, Clinda)
ИМП (Цистит): PEcK – (Macrobid, Amox, Norflox)
Пиелонефрит: PEcK – (Amox/Clav, FQ (not Norflox)
Диарея путешественников: (80% bacterial): EcSS, camphlyobacter –(FQ, (Azithro)
Слайд 136
Antibiotics contraindicated in pregnancy (category X)
Tetracyclines (also in
children < 9 y.o.): are incorporated into fetal skeleton/unerupted
teeth
Fluoroquinolones
Erythromycin estolate (may cause toxic liver reaction), clarithromycin
TMP: in 1st trimester because it is a folate antagonist
Sulfonamides: last trimester or if delivery is imminent because they interfere with the bile conjugating mechanism of the neonate and may displace bilirubin bound to albumin which may lead to jaundice and kernicterus
Nitrofurantoin (during labor and delivery only): can affect glutathione reductase activity and hence can cause hemolytic anemia (analogous to the problems it causes in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency) and hemolytic crises have been documented in newborns and fetuses
Aminoglycosides: nephrotoxic and ototoxic to the fetus
High (>2 grams) single dose metronidazole
Chloramphenicol (at term or during labour): limited glucuronidating capacity of the newborn’s liver
Ref: Marc Riachi, RPh
Слайд 137
Antibiotics Preferred in Pregnancy
Penicillins
Including those in combination with
ß-lactamase inhibitors (clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam)
Cephalosporins
Erythromycin base
Azithromycin
Clindamycin
Metronidazole
(regular dose 250-500 mg BID)
Ref: Marc Riachi, RPh
