Слайд 2
DNA tumor viruses
Різноманітна група вірусів з різною структурою
, організіцією геному та стратегією реплікації
Деякі індукують пухлини у
природніх господарях
Papilloma
EBV, KSHV
Hepatitis B
Інші індукують пухлини в експериментальних системах :
Adenovirus
Polyomaviruses , SV40
Слайд 3
DNA tumor viruses
Онкогенний потенціал пов”язують із стратегією
реплікації
Онкогенез здійснюється вірусними генами, що не мають клітинних гомологів
(для невеликих ДНК пухлинних вірусів )
Трансформація відбувається ТІЛЬКИ при “абортив-ній” вірусній інфекції (експресія ранніх генів, без реплікації, з цитоцидним ефектом )
Adenovirus, SV40, та polіomavirus - частота трансформації нижче, ніж 1 з 105 інфікованих клітин.
Для малих ДНК онкогенних вірусів інтеграція геному полегшує встановлення абортивної інфекції.
Слайд 4
Polyomaviruses
• Mouse Polyoma Virus
• Simian Vacuolating Virus 40
(SV40)
• BK Virus
• JC Virus
Слайд 7
Poliomaviruses
Літичний цикл:
В пермисивних клітинах (клітини мавп)-SV40; або клітинах
мишей (Polіomavirus)
Вірусна ДНК не інтегрується
Вихід зрілих віріонів шляхом лізису,
загибель клітин
Трансформація :
Випадкова інтеграція вірусної ДНК
Реплікація вірусу не відбувається
Трансформовані клітини в організмі тварин викликають пухлини
Слайд 9
Polуomaviruses
Ранні гени –
Large-T та Small-t antigens (SV40) або
Large-T, Middle-T та Small-t antigens (polyoma)
Мають трансформуючі властивості
Пізні гени
– транскрибуються після вірусної реплікації
Продукують вірусні структурні білки VP1, 2, 3,
VP1 взаємодіє з рецептором клітини
MHC I дляSV40
Сіалова кислота для Polіomavirus
http://www.virology.net/Big_Virology/BVDNAadeno.html
Слайд 10
Large-T антиген (T-Ag): мультифункціональний
Ядерна локалізація (5% зв’язано з
плазм. мембраною)
важлива роль в регуляції життєвого циклу вірусу,
зв’язуючись з вірусною ДНК та посилюючи її реплікацію.
Ініціює реплікацію вірусу, зв’язуючись з оrі-ділянкою ДНК, регулює ранню та пізню транскрипцію
Хеліказна активність
SV40 Large-T може самостійно викликати пухлини у мишей та трансформувати клітини щурів
Слайд 11
Функціональна організація SV40 LT білку
3 домени залучені
в трансформацію:
J домен – трансактивує вірусні та клітинні промотори
Rb
домен – взаємодія з родиною білків Rb , звільняючи E2F
p53/p300- зв”язанний домен – (тільки у SV40) взаємодіє з p53 інгібує апоптоз/допуск до проходження клітинного циклу
Слайд 13
2)Т-АГ може зв‘язувати і інгібувати онкосупресорний білокpRb in
vitro безпосередньо або опосередковано.
3) Т-АГ індукує незалежний від ростових
факторів клітинний ріст та експресію вільного E2F (протранскрипційного білку)
Слайд 14
Вірусна trans-активація.
5) Непряма взаємодія між Т-АГ BK
вірусу та нативними клітинними естрогеновими рецепторами через trans активацію,
посилює промотор BK вірусу.
6) При супутній ВІЛ – інфекції має місце trans-активація , призводить до зростання експресії ДНК HIV.
Слайд 15
Small-t антиген (t-Ag):
Необов’язковий для продуктивної інфекції
Стимулює клітинну
прогресію (G1 ? S) шляхом взаємодії з Pр2а тим
самим блокує фосфатазну активність, підвищує кіназну активність MAPK, SAPK, PKC, PI-3K , PKB/AKT та NF-kB шляхи
Middle-T антиген (polіoma):
Мембранна локалізація, взаємодія з компонентами сигнального шляху (c-Src, PI-3K) дерегулює MAPK та PKB/AKT шляхи
Має значну послідовність Small-t антигену, яка може взаємодіяти Pр2а
Слайд 16
Три ранні білки вірусу поліоми: (А)
LT – великий Т-антиген
mT- середній Т-антиген
sT –малий Т-антиген
(В)
Взаємодія mТ з клітинним онкогеном с-src на плазматичній мембрані та білком Рр2А
ss
Слайд 17
S-t-антиген блокує
цитоплазматичну Рр2а
В ядрі його взаємодія з
Рр2а
блокує експресію
Cyclin D
Слайд 18
JCVirus
Progressive multifocal leucoencephalopathy (PML)
Літична інфекція олігодендроцитів
–> демієлінізація ЦНС
Слайд 19
JC-вірус
Вірус заражає більшість людей в дитячому віці
В організмі здорових
людей - безсимптомна інфекція
Персистенція в ПМЯ лейкоцитах крові, клітинах нирок
та нейроглії
При нормальному функціонуванні імунна система запобігає реплікації JCV і пригнічує вірус в латентному стані так, що експресія вірусних білків не може бути виявлена
Слайд 20
В умовах імуносупресії JCV реактивуєтья, викликаючи літичну інфекцію в олігодендроцитах —
продуцентах мієлінової оболонки нервових волокон
Динаміка патологічного процесу залежить від
виду імуносупресивного чинника та глибини імуносупресії, таких як СНІД, аутоімунні захворювання, агамаглобулінемії, лімфоми, і імуносупресивної терапії лікарських засобів.
Слайд 22
Виявлення вірусної ДНК при різних пухлинних утвореннях у
людини
JCV має більш обмежену трансформуючу здатність ніж BKV, особливо,
в клітинах гризунів
Пухлини мозку: епендімома, менінгіома, гліобластома, гліома, нейробластома, олігоденрогліома, спонгіобластома – клітини містять ДНК вірусу BK
Гіпофізарна аденома , пухлини підшлункової залози , ретикулоклітинна саркома, остеогенна сакркома, карциноми нирок, сечового тракту велетенські клітинні пухлини кістки
Слайд 23
BKVirus
Нефропатія
Зазвичай у пацієнтів - реципієнтів ниркових трансплантатів
Слайд 24
From Medical Microbiology, 5th ed., Murray, Rosenthal &
Pfaller, Mosby Inc., 2005, Fig.52-8.
Патогенез
Інокуляція
Респ тракту
Розмно-ження
Первинна
віремія
Розмноження
в дит.віці
Латентний
стан
імунокомпетенція
Транзиторна
втор.віремія
імунодефіцит
реактивація
ВК –сечовому тракті
Вірурія
та
Геморагіч-ний
цистіт
Прогресуюча мульти-
Фокальна
лейкоенцефалопатія
Слайд 25
Імунність населення та захворюваність
• Інфекція у людини зазвичай
обмежена клітинно-залежною імунністю
• Значне поширення
• BKV 80%
• JCV 63%
•
Імуносупресія виникає внаслідок латентного встановлення вірусу
Слайд 26
Антитіла до BKV виявляються у 90% людей до
10 років.
Нефропатія, обумовлена BKV, в більшості випадків призводить до
руйнування ниркового трансплантату.
Розповсюдження BKV за допомогою сечі превалює над розповсюдженням вірусу через кров під час вірусемії.
BKV уражує трубчастий епітеліальні (decoy): клітини швидко (протягом хвилин) руйнуються, що може утруднювати мікроскопічне обстеження сечі.
Слайд 28
Рак шкіри
Зріз шкіри
1. Поява великої кількості волосистих фоликулоподібних
структур у товщі дерми
2. Поява прозорих внутрішньоядерних базофільних включень
всередині розвинутих центральних клітин фоликула
Слайд 29
ДНК-вмісні онкогенні віруси
Папіломавіруси
- вірус папіломи людини
( HPV16 та HPV18-найвищого ризику)
- вірус папіломи Шоупа
(гризуни)
- вірус папіломи великої рогатої худоби (5типів)
Слайд 31
Схема реплікації Papilloma
Віріони проникають в епітелій крізь
мікротравми шкіри
Експресія E6 та E7 затримує арешт клітинного
циклу та диференціацію Спостерігаюь ущільнення шкіри (бородавки)
ДНК реплікується в епісомній формі
Вірус виходить з епітелію та інфікує інші індивідууми
Онкогенез відбувається при інтеграції вірусу. Якщо при інтеграції руйнується область E2 (E2 репресує E6 , E7),спостерігають надекспресію E6 та E7
Клітини отримують можливість продовжити життя, проліферують та мутують
Слайд 33
Papilloma E5 гомолог PDGF ліганду
Ліганд-зв”я-зуючий домен
Кіназний домен
Опосередкована
PDGF-r димерізація
BPV E5 -ліганд -незалежна димерізація
Слайд 35
Механізм інактивації Rb
E2F
Rb
E1A
T ag
E7
E2F
Rb
E1A
Транскрипція E2F відповідних генів
Звільнення
від гальмування кл.циклу Rb
Дослідження на моделі E1Aдопомогло дослідити E2Fтранскрипційний
фактор та його взаємодію з Rb.
E2 ген - важливий для трансткрипціі аденовірусу
