Слайд 2
Словарик
МНС (Major Histocompatibility Complex) – главный комплекс гистосовместимости
– система генов, кодирующих антигены, определяющих функционирование иммунной системы
HLA
(Human Leucocyte Antigen) – главный комплекс гистосовместимости человека
H-2 – главный комплекс гистосовместимости мыши
Слайд 3
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 4
Открытие МНС.
Нобелевская премия 1980 г.
Жан Доссе
Открыл первый
антиген гистосовместимости человека (HLA)
Джордж Снелл
Открыл антигены гистосовместимости у мыши
(комплекс Н-2)
Барух Бенацерраф
Открыл гены иммунного ответа (Ir-гены)
Слайд 5
ФУНКЦИИ МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 6
Биологическая роль МНС
Распознавание «свой – чужой»
– реакция
отторжения трансплантата, РТПХ (реакция трансплантат против хозяина)
Регуляция взаимодействий клеток
иммунной системы – рестрикция вовлечения в иммунный ответ лимфоцитов, через презентацию АГ
Регуляция силы иммунного ответа на антиген – гены иммунного ответа (Ir) – от англ. immune response
Слайд 7
ХАРАКТЕРИСТИКИ МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 8
Гены комплекса MHC (в отличие от генов TCR
и Ig) не подвергаются рекомбинации.
Механизм их приспособления к
вариабельности (неограниченному множеству потенциальных АГ) заключается в их генетическом полиморфизме, полигенности и кодоминантном типе наследования
Характеристики комплекса
Слайд 9
Характеристики комплекса: ПОЛИМОРФИЗМ
существование большого количества различных специфичностей HLA-генов
в пределах каждого локуса. Гены отличаются между собой по
нуклеотидным последовательностям, входящим в вариабельный участок ДНК
Слайд 10
Характеристики комплекса: ПОЛИГЕННОСТЬ
наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые
продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные
функции
Слайд 11
Характеристики комплекса: ПОЛИГЕННОСТЬ и ПОЛИМОРФИЗМ
Система HLA, включает гены
1
класса: А, В, С
2 класса: DR, DP, DG
Слайд 12
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 15
Гены MHC делятся на три группы.
Каждая группа
включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов
MHC
Слайд 16
MHC-I класс
Гены групп HLA-A, HLA-B и HLA-C
кодируют молекулы MHC класса I.
MHC-II класс
Гены групп HLA-DP,
HLA-DQ и HLA-DR кодируют молекулы MHC класса II.
MHC-III обозначает область между MHC-I и MHC-II, здесь картированы гены, кодирующие некоторые компоненты системы комплемента (C4a и C4b, С2, фактора В), цитокинов - (TNF-α и лимфотоксина), 21-гидроксилазы (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов) и др.
Неклассические гены не принадлежат ни к одному из классов MHC. Описано 6 таких генов в области расположения генов MHC-I (Е, F, G, Н, J, X), и 6 - в области MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA)
Слайд 18
НАСЛЕДОВАНИЕ МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 19
Экспрессия на мембране клетки
Гены MHC кодоминантны, т.е. одновременно
экспрессируются гены материнской и отцовской хромосом. Генов MHC-I по
3 (А, В, С) в каждой из гомологичных хромосом, генов MHC-II - также по 3 (DP, DQ, DR); следовательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет как минимум 12 различных основных аллелей каждого гена MHC классов I и II, вместе взятых.
Слайд 22
Известно около 2000 аллельных генов.
Аллели HLA I
класса – более 900
Аллели HLA II класса –
более 600
Слайд 24
Продукты генов МНС играют центральную роль в распознавании
«свой-чужой» при иммунном реагировании
Слайд 25
СТРОЕНИЕ
классических МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 26
Класс I
Класс II
ЛОКУСЫ
А, В, С
ЛОКУСЫ
DP, DQ, DR
Классификация генов
и их продуктов
Слайд 27
МНС I класса
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 29
Молекула I класса состоит из 2-х цепей. Тяжелой
α-цепи и легкой β2-микроглобулина
Слайд 30
α-цепь, включает три фрагмента: внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический.
Внеклеточный
содержит 3 домена - α1, α2 и α3. Связывание
антигенного пептида происходит в щели, образованной α1- и α2-доменами.
Слайд 31
Экзонная организация генов, кодирующих α-цепь молекул I класса
1 экзон, кодирующий сигнальный пептид,
4 экзона, кодирующие 3
внешних и трансмембранный домены,
2 экзона, кодирующие небольшой цитоплазматический домен
Слайд 32
Экспрессия и функции МНС 1 класса
Экспрессия
антигены представлены
на всех клетках, тканях и органах, поэтому они являются
главными трансплантационными антигенами.
Функции
Реакция отторжения трансплантата;
Рестрикция активности цитотоксических реакций Т-киллеров.
Слайд 33
MHC-I «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через ядерные поры
с содержимым ядра. Здесь происходит фолдинг синтезированных белковых молекул.
При возникновении ошибок (в том числе и при синтезе вирусных белков) белковые продукты расщепляются в мультипротеазных комплексах (протеосомы). Образующиеся пептиды связываются с молекулами MHC-I, которые представляют T-лимфоцитам внутриклеточно образующиеся пептидные АГ.
Поэтому CD8+ T-лимфоциты, которые распознают комплексы АГ с MHC-I, участвуют в первую очередь в защите от вирусных, а также внутриклеточных бактериальных инфекций
Презентация АГ
Слайд 34
Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами
I класса главного комплекса гистосовместимости.
Слайд 35
I этап - разрушение вирусных белков, находящихся в
цитозоле, с помощью протеазного комплекса - протеосомы.
Слайд 36
II этап - транспорт образовавшихся пептидов во внутреннее
пространство эндоплазматического ретикулума с помощью ТАР-1 и ТАР-2, образующих
гетеродимер на эндоплазматической мембране.
Слайд 37
III этап - встреча транспортируемых пептидов с молекулами
I класса МНС. Взаимодействие пептида с молекулой I класса
приводит к отсоединению калнексина. Образовавшийся комплекс пептид: молекула I класса готов к дальнейшему транспорту к плазматической мембране.
Слайд 38
IV этап - комплекс через аппарат Гольджи транспортируется
к клеточной поверхности, вирусный пептид в комплексе с молекулой
I класса МНС становится доступным (иммуногенным) для его распознавания TCR
Слайд 40
МНС II класса
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 42
Молекула II класса гетеродимер из двух нековалентно связанных
цепей α и β, каждая из которых включает два
домена: α1, α2 и β1, β2 (соответственно). Антигенсвязывающую областьобразуют α1- и β1-домены.
Слайд 43
Экзонная организация генов, кодирующих α и β-цепи молекул
II класса
1 экзон кодирует лидерную последовательность.
2 и 3
экзоны - первые (α-1 или β-1) и вторые (α-2 или β-2) внешние домены соответственно.
4 экзон кодирует трансмембранный участок и часть цитоплазматического фрагмента .
5 и 6 экзон - цитоплазматический «хвост»
Слайд 44
Экспрессия и функции МНС II класса
Экспрессия
антигены представлены
на макрофагах,
В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах.
Функции
Реакция трансплантат против хозяина
Рестрикция взаимодействий:
Т-h1
Т-h2
Слайд 45
MHC-II. Зона «обслуживания» связана с внеклеточной средой и
с клеточными органоидами (аппарат Гольджи, ЭПС, лизосомы, эндосомы и
фагосомы).
Пептиды, образующиеся в данной зоне, имеют внеклеточное происхождение - это продукты протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или фагоцитоза. Молекулы MHC-II с помощью кальнексина экспонируются внутрь везикул (эндосом или фаголизосом) и только здесь, связавшись с пептидным АГ, принимают необходимую конформацию для дальнейшей экспрессии на мембране клетки.
Таким образом, молекулы MHC-II осуществляют представление АГ при развитии иммунных реакций на внеклеточные инфекции. Главную роль в этих реакциях играют CD4+ T-лимфоциты, распознающие АГ в комплексе с MHC-II.
Презентация АГ
Слайд 46
Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами
II класса главного комплекса гистосовместимости.
Слайд 47
I этап - поглощение бактерий или их токсинов
фагоцитирующей, способной к презентации антигена клеткой и разрушение захваченного
материала до отдельных пептидов в фаголизосомах.
Слайд 48
II этап - во внутреннем пространстве ЭПР происходит
сборка молекул II класса, которые до встречи с пептидом
комплексированы со с инвариантной цепью (Ii). Этот белок защищает молекулу II класса от случайной встречи с бактериальными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме. Комплекс молекулы II класса с Ii покидает эндоплазматический ретикулум в составе вакуоли.
Слайд 49
III этап - вакуоль, содержащая комплекс молекулы II
класса с Ii, сливается с фаголизосомой. Протеазы разрушают Ii
белок и снимают запрет на взаимодействие МНС II с бактериальными пептидами. Комплекс пептид + МНС II в составе секреторной вакуоли перемещается к мембране. Результат – экспрессия АГ пептида в комплексе с МНС II класса на клеточной поверхности.
Это обеспечивает доступность АГ пептида для TCR Т-клеток. .
Слайд 52
СРАВНЕНИЕ
МНС I и II класса
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция
Слайд 54
Строение молекул HLA класса II принципиально сходно со
строением молекул I класса, несмотря на различие в составе
образующих их субъединиц.
ТМ - трансмембранный домен, ЦИТ - цитоплазматический домен, ВК - внеклеточный домен