Слайд 2
Мочегонные средства (диуретики)
Слайд 3
Мочегонные средства (диуретики): определения и термины
Диуретики – средства,
увеличивающие выделение мочи
Клинически эффект определяют по увеличению часового
(минутного, суточного) диуреза
Название «Диуретики» не раскрывает механизм действия (почечный-внепочечный), терапевтическую значимость (бытовые диуретики, лекарства, влияющие на диурез – гликозиды, вазоактивные средства, изменяющие почечную перфузию)
Термины: натриурез, калиурез и т.д. Салуретики, натриуретики, гидро(аква)уретики, урикозуретики и т.д.
Слайд 4
План лекции
Общая фармакология диуретиков
Регуляция водно-солевого обмена как объект
фармакологического воздействия
Основные механизмы лекарственного диуреза
Типовые показания к применению диуретиков
Классификация
диуретиков
Частная фармакология диуретиков
Слайд 5
Распределение воды в организме
и его регуляция
1/3 (15
л)
2/3 (27 л)
Регулируемые константы: Осмотическое давление (осморецепторы), кровенаполнение (волюморецепторы)
Гуморальные
факторы регуляции: Альдостерон, вазопрессин (АДГ), натри-уретический пептид, эндогенный инги-битор котранспорта натрия, калия и хлора
Слайд 6
Регуляция объема и состава внеклеточной жидкости
Изменение объема и
электролитного состава (Р осм) внеклеточной жидкости
Слайд 7
Специализированные клетки афферентной артериолы (ренин-содержащие гранулярные клетки) и
дистальнго канальца (macula densa). Реагируют на изменение тока и
состава канальцевой жидкости и влияют на выделение ренина
Юкстагломерулярный аппарат
Клубочек
Дистальный каналец
Слайд 8
Регуляция объема и состава внеклеточной жидкости
Изменение объема и
электролитного состава (Р осм) внеклеточной жидкости
Слайд 9
Корковый слой
Мозговой слой
Na+ 100%
Na+ 35%
Na+ 10%
Na+ 3%
Na+ 0,1-2%
Аминокислоты,
глюкоза, Na+, Сa++, Mg++, Сl -, HCO3
H2O
Na+ K+
2Сl -
NaCl
NaCl
K+
H+
Вазопрессин
H2O
Альдостерон
Нефрон как мишень фармакологического воздействия
Лекарственная стимуляция диуреза: 1) усиление клубочковой фильтрации;
Na+
Сl -
Секреция органических кислот и оснований
Слайд 10
Фильтрация зависит от:
Площади и проницаемости сосудов клубочка
МОК (минутный
объем кровообращения)
АД (артериальное давление)
Сопротивления афферентных и эфферентных артериол клубочков
Онкотического
давления плазмы и внутрипочечного давления
Суточная фильтрация – 150-180 литров
Суточный диурез – 1,5 литра
Возможности лекарственной стимуляции диуреза за счет увеличения клубочковой фильтрации невелики и выявляются, в основном, на фоне сниженных гемодинамических показателей
Слайд 11
Нефрон как мишень фармакологического воздействия
Корковый слой
Мозговой слой
Na+ 100%
Na+
35%
Na+ 10%
Na+ 3%
Na+ 0,1-2%
Аминокислоты, глюкоза, Na+, Сa++, Mg++, Сl
-, HCO3
H2O
Na+ K+ 2Сl -
NaCl
NaCl
K+
H+
Вазопрессин
H2O
Альдостерон
Na+
Сl -
Секреция органических кислот и оснований
Лекарственная стимуляция диуреза: 1) усиление клубочковой фильтрации;
2) уменьшение канальцевой реабсорбции (Na, Cl, HCO3);
3) антагонизм эффекту альдостерона;
4) антагонизм эффекту антидиуретического гормона
Слайд 12
Основные показания к применению диуретиков-1
Слайд 13
Основные показания к применению диуретиков-2
Слайд 14
Классификация мочегонных средств
Слайд 15
Сильнодействующие (высокоэффективные, high ceiling) диуретики
Осмотические диуретики
Слайд 17
К механизму действия осмотических диуретиков
300
мосм/л
2100 мосм/л
Н2О
Na
1000-1400 мосм/л
Н2О
Н2О
Н2О
Н2О
Н2О
Н2О
Концентрация
мочи
100
мосм/л
Осмотическая концентрация
Слайд 18
Механизм действия осмотических диуретиков
УМЕНЬШЕНИЕ ОСМОТИЧЕСКОГО ГРАДИЕНТА МОЗГОВОГО СЛОЯ
Слайд 19
Осмотические диуретики: сравнительная характеристика
Слайд 20
Показания к применению осмотических диуретиков
Предупреждение и лечение отека
мозга, повышения внутричерепного давления
Острый приступ глаукомы, пред- и послеоперационный
контроль внутриглазного давления
Предупреждение и лечение острой почечной недостаточности (олигурическая фаза) в кардиохирургии, при гемолитических трансфузионных реакциях, ожогах, критическом состоянии и т.д.
Форсирование диуреза при отравлениях (в сочетании с гемодилюцией)
Примечание: Осмотические диуретики опасны при анурии, острой и хронической недостаточности кровообращения
Слайд 21
Сильнодействующие (высокоэффективные, high ceiling) диуретики
«Петлевые» диуретики
Слайд 22
Механизм транспорта натрия через эпителий почечных канальцев
Слайд 23
Петлевые диуретики
Фуросемид (лазикс)
Буметанид (буфенокс)
Торасемид (диувер)
Слайд 24
Петлевые диуретики
Пиретанид (Ареликс)
Этакриновая кислота (урегит)
Слайд 25
.
Петлевые диуретики: место действия и эффективность
Основное место действия
петлевых диуретиков – восходящая часть петли Генле
Слайд 26
К механизму действия петлевых диуретиков - 1
Слайд 27
К механизму действия петлевых диуретиков - 2
Рецептор фуросемида
– Na+/K+/2Cl- котранспортер
Концентрация фуросемида в просвете канальца в 10-30
раз выше, чем в плазме
+
_
_
+
Na
+
Cl
-
Cl
-
K
+
K
+
60
mV
70
mV
_
Mg
++
Ca
++
Эпителий восходящей части петли Генле
Просвет канальца
Интерстиций
Электролитные сдвиги:
Увеличение потерь натрия, калия и хлора (нарушение транс- и парацеллюлярного транспорта)
Увеличение потерь калия и Н+ (секреция в дистальном сегменте)
Увеличение потерь кальция и магния (уменьшение парацеллюлярного транспорта)
Фуросемид
Слайд 28
Сосудорасширяющий эффект фуросемида
Развивается в течение 5-10 минут после
в/в введения до развития собственно диуретического эффекта
Проявляется увеличением почечного
кровотока, расширением сосудов легких, снижением давления в левом предсердии, расширением емкостных сосудов (венодилатирующий, «нитритоподобный» эффект), уменьшением преднагрузки
Слайд 29
Применение петлевых диуретиков
Терапия/кардиология: Острая левожелудочковая недостаточность, отек легких,
гипертонический криз
Терапия/нефрология: Острая и хроническая почечная недостаточность
Офтальмология: глаукома
Неврология: отек
мозга
Токсикология: острые отравления
Прочее: гиперкальциемия
Слайд 30
Побочные эффекты петлевых диуретиков
Гипохлоремический алкалоз, гипокалиемия, гипонатриемия
Ортостатические реакции
Тромбоэмболические
осложнения
Нарушение слуха (гидродинамики и электролитного состава эндолимфы улитки), потенцирование
ототоксического действия антибиотиков
Слайд 31
Побочные эффекты петлевых диуретиков
Гиперурикемия, обострение подагры
Гипергликемия, снижение толерантности
к углеводам
Слайд 32
Тиазиды и тиазидоподоб-ные диуретики
Слайд 33
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид (дихлотиазид, гипотиазид)
Циклопентиазид (циклометиазид)
Хлорталидон (оксодолин,
гигротон)
Слайд 34
Ксипамид (аквафор)
Клопамид (бринальдикс)
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Индапамид (арифон, арифон-ретард,
индап)
Слайд 35
Основное место действия тиазидов – начальный сегмент дистального
канальца
Тиазиды – место действия и эффективность
Слайд 37
Внепочечные эффекты тиазидов
Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, уменьшение трансмембранного
тока кальция, усиление синтеза простагландинов
Следствия:
снижение АД в субдиуретических
дозах
гипергликемия из-за снижения секреции инсулина
Слайд 38
Применение тиазидов
Артериальная гипертензия
Механизм действия: 1) Уменьшение ОЦК;
2) Уменьшение
содержания Na в сосудистой стенке и снижение ОПС как следствие уменьшения тонуса миоцитов, снижения «отека» и ригидности стенки сосудов; 3) Снижение чувствительности сосудов к действию прессорных факторов; 4) прямое сосудорасширяющее действие (активация АТФ-чувствительных калиевых каналов)
Отеки («сердечные», «печеночные», «почечные»)
Другие показания: глаукома, рецидивирующий нефролитиаз с гиперкальциурией
Слайд 39
Побочные эффекты тиазидов
Гипохлоремический алкалоз, гипокалиемия, гипонатриемия
Гиперурикемия, обострение подагры
Гипергликемия,
снижение толерантности к углеводам
Гиперкальциемия
Слайд 41
Ингибиторы карбоангидразы: место действия и эффективность
Основное
место действия ИКА - проксимальный каналец.
Дополнительное -
собирательные трубки.
Слайд 42
К механизму действия ингибиторов карбоангидразы (ИКА)
Основная функция –
транспорт NaHCO3- из просвета канальца (изотоническая реабсорбция) и секреция
титруемой кислоты
Увеличение синтеза бикарбоната – механизм коррекции ацидоза
В: Мембраносвязанная карбоангидраза (КА) катализирует распад бикарбоната
Г: Цитозольная карбоангидраза катализирует образование бикарбоната
А: Na+ /Н+ ионообмен на люменальной мембране
Б: сочетанный транспорт Na+ и HCO3- на базальной мембране (Б)
Слайд 43
К механизму действия ингибиторов карбоангидразы (ИКА)
ИКА подавляют активность
обеих форм КА
Электролитные сдвиги: увеличение потерь HCO3- Na+ и
К+ (вторичные потери в дистальном сегменте нефрона)
Изменения КОС: сдвиг мочи в щелочную, а плазмы в кислую (метаболический ацидоз) сторону
Эффект самоограничения: по мере развития ацидоза снижается фильтрация бикарбоната
Слайд 44
Применение ингибиторов карбоангидразы
Глаукома: диакарб внутрь, трусопт – глазные
капли (дорсоламид 2%, косопт - дорсоламид 2% + тимолол
0,5%)
Состояния с повышенным содержанием СО2 и бикарбонатов в крови: сердечно-легочная недостаточность, эмфизема легких, синдром ночного апное, адаптация в условиях высокогорья
Уменьшение образования ликвора: внутричерепная гипертензия , эпилепсия
Слайд 46
Калий-сберегающие диуретики
Амилорид
Триамтерен
Слайд 47
Калий-сберегающие диуретики (КСБ): место действия и эффективность
Основное место
действия КСБ – конечный сегмент дистального канальца и собирательная
трубка
Слайд 48
К механизму действия амилорида - 1
Натрий поступает через
потенциал-независимые каналы люменальной мембраны по электрохимическому градиенту, что создает
«электрогенный» ток, деполяризацию мембраны и отрицательный потенциал просвета (трансэпителиальный потенциал)
Потери натрия, вызванные салуретиками, усиливают деполяризацию люменальной мембраны и увеличивают отрицательный потенциал просвета, что вторично увеличивает потери калия и протона (в дополнение к альдостерон-зависимым потерям)
Слайд 49
К механизму действия амилорида - 2
Слайд 50
Антагонисты альдостерона
Спиронолактон (верошпирон, альдактон)
Слайд 51
Механизм действия альдостерона
Натриевые каналы:
Активация (1)
Распределение из цитозоля в
мембрану (2)
Синтез de novo (3)
Мембранная Na+,K+ АТФаза:
Активация (4)
Распределение из
цитозоля в мембрану (5)
Синтез de novo (6)
Усиление трансэпителиального транспорта натрия увеличивает отрицательный потенциал просвета и секрецию K+ и H+
Слайд 52
К механизму действия антагонистов альдостерона
Антагонисты альдостерона:
Связываются с
цитоплазматическим рецептором АС
Предупреждают его переход в активную конформацию
Предупреждают синтез АС-индуцированных протеинов и их эффекты
Увеличивают потери Na+
Уменьшают отрицательный потенциал просвета и потери K+ и H+
Эффект зависит от уровня альдостерона
Слайд 53
Применение К-сберегающих диуретиков
В сочетании с диуретиками для уменьшения
потерь калия
диуретики уменьшают объем внеклеточной жидкости и могут вызывать
вторичный гиперальдостеронизм
Антагонисты альдостерона
Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна, эктопическая продукция АКТГ)
Вторичный гиперальдостеронизм (недостаточность кровообращения, цирроз печени, нефротический синдром)
Слайд 54
Клинически значимые реакции на введение диуретиков
Компенсаторные реакции
В пределах
нефрона: компенсаторные реакции более дистальных отделов
Реакции на уменьшение объема
внеклеточной жидкости: гемодинамические (увеличение ЧСС, симпатическая активация), нейро-эндокринные (увеличение продукции ренина)
Нарушения водно-электролитного баланса и КОС
Метаболический алкалоз (тиазиды и петлевые)
Метаболический ацидоз (ингибиторы карбоангидразы, калий-сберегающие диуретики)
Гипонатриемия, гипокалиемия, дегидратация (тиазиды, петлевые)
Гиперкалиемия (калий-сберегающие диуретики)
Гипомагнийемия (тиазиды, петлевые)
Гипокальциемия (петлевые)
Гиперкальциемия (тиазиды)
Слайд 55
Комбинированные препараты диуретиков: внутригрупповые сочетания
Слайд 56
Диуретики в составе комбинированных антигипертензивных средств
Слайд 57
Фитодиуретики
Лист толокнянки
Плоды можжевельника
Трава хвоща полевого
Лист ортосифона
Лист брусники
Цветки василька
синего
Почки березовые
Леспенефрил (из леспедезы головчатой)
Слайд 59
Нефрон как мишень фармакологического воздействия
Вазопрессин
Альдостерон
Лекарственная стимуляция диуреза: 1)
усиление клубочковой фильтрации;
Na+ 100%
Na+ 35%
Na+ 10%
Na+ 3%
Na+ 0,1-2%
Слайд 60
Нефрон как мишень фармакологического воздействия
Лекарственная стимуляция диуреза: 1)
усиление клубочковой фильтрации;
2) нарушение канальцевой реабсорбции (Na, Cl, HCO3);
3)
антагонизм эффекту альдостерона;
4) антагонизм эффекту антидиуретического гормона
Слайд 61
Диуретики в составе комбинированных антигипертензивных средств
Слайд 62
Распределение воды в организме
и его регуляция
Регулируемые константы:
Осмотическое давление (осморецепторы), кровенаполнение (волюморецепторы)
Гуморальные факторы регуляции: Альдостерон, вазопрессин
(АДГ), натри-уретический пептид, эндогенный инги-битор котранспорта натрия, калия и хлора
Слайд 63
Механизм транспорта натрия через эпителий почечных канальцев
Трансэпителиальный транспорт
= трансцеллюлярный + парацеллюлярный
Слайд 64
К механизму действия петлевых диуретиков - 1
А. Электрохимический
градиент, созданный Nа+/K+ -насосом, дает энергию сочетанного с Na+
транспорта Cl- и К + (против градиента концентрации Cl- и К +)
Б. К+ рециркулирует через калиевые каналы люменальной мембраны (МП=ЕК), что создает положительный потенциал просвета канальца.
В. Позитивный потенциал просвета канальца – движущая сила парацеллюлярного тока Са+ + и Мg+ +
А
Б
В
Слайд 65
К механизму действия петлевых диуретиков - 1
Na+
+
_
_
+
60 mV
70
mV
Эпителий восходящей части петли Генле
Просвет канальца
Интерстиций
Na+
K+
K+
Cl-
K+
Na+
Cl-
K+
Cl-
+
_
10 mV
Положительный потенциал просвета
канальца
Слайд 66
К механизму действия петлевых диуретиков - 2
Рецептор фуросемида
– Na+/K+/2Cl- котранспортер
Концентрация фуросемида в просвете канальца в 10-30
раз выше, чем в плазме
+
+
_
_
+
Na
+
Na
+
Na
K
+
K
+
Cl
-
Cl
-
Cl
-
K
+
K
+
60
mV
70
mV
_
Mg
++
Ca
++
Эпителий восходящей части петли Генле
Просвет канальца
Интерстиций
Электролитные сдвиги:
Увеличение потерь натрия, калия и хлора (нарушение транс- и парацеллюлярного транспорта)
Увеличение потерь калия и Н+ (секреция в дистальном сегменте)
Увеличение потерь кальция и магния (уменьшение парацеллюлярного транспорта)
Фуросемид
Слайд 67
Сосудорасширяющий эффект фуросемида
Развивается в течение 5-10 минут после
в/в введения до развития собственно диуретического эффекта
Проявляется увеличением почечного
кровотока, расширением сосудов легких, снижением давления в левом предсердии, расширением емкостных сосудов (венодилатирующий, «нитритоподобный» эффект), уменьшением преднагрузки
Эффект сохраняется при анурии, независим от диуретического, но устраняется нефрэктомией, чувствителен к индометацину (простагландины?)
Слайд 68
Сосудорасширяющий эффект фуросемида
Развивается в течение 5-10 минут после
в/в введения до развития собственно диуретического эффекта
Проявляется увеличением почечного
кровотока, расширением сосудов легких, снижением давления в левом предсердии, расширением емкостных сосудов (венодилатирующий, «нитритоподобный» эффект), уменьшением преднагрузки
Эффект сохраняется при анурии, независим от диуретического, но устраняется нефрэктомией
Слайд 69
К механизму действия тиазидов
Энергия электрохимического градиента (натриевый насос)
используется для сочетанного транспорта Na+ и Cl- (транспорт Cl-
против электроградиента через люменальную и по градиенту – через базальную мембрану)
Na+
Интерстиций
Просвет канальца
Na+
K+
K+
Дистальный извитой каналец
Cl-
Слайд 70
К механизму действия тиазидов
Рецептор тиазидов – Na+/Cl- котранспортер
(место связывания хлора)
Тиазиды незначительно ингибируют карбоангидразу
Электролитные сдвиги:
Увеличение потерь
Na+ и Cl-
Увеличение потерь K+ и Н+ (компенсаторная секреция в дистальном сегменте)
Уменьшение потерь Са++
Увеличение потерь Mg++
Слайд 71
К механизму действия ингибиторов карбоангидразы (ИКА)
Na+
HCO3-
Проксимальный каналец
Просвет канальца
Интерстиций
H2CO3
CO2+H2O
CO2+H2O
H2CO3
HCO3-
H+
КА
Основная
функция – транспорт NaHCO3- из просвета канальца (изотоническая реабсорбция)
и секреция титруемой кислоты
Увеличение синтеза бикарбоната – механизм коррекции ацидоза
А
Слайд 72
К механизму действия ингибиторов карбоангидразы (ИКА)
ИКА подавляют активность
обеих форм КА
Электролитные сдвиги: увеличение потерь HCO3- Na+ и
К+ (вторичные потери в дистальном сегменте нефрона)
Изменения КОС: сдвиг мочи в щелочную, а плазмы в кислую (метаболический ацидоз) сторону
Эффект самоограничения: по мере развития ацидоза снижается фильтрация бикарбоната
Слайд 73
К механизму действия амилорида - 1
Натрий поступает через
потенциал-независимые каналы люменальной мембраны по электрохимическому градиенту, что создает
«электрогенный» ток, деполяризацию мембраны и отрицательный потенциал просвета (трансэпителиальный потенциал)
Отрицательный потенциал просвета «притягивает» калий через каналы люменальной мембраны и активирует «протонную» помпу
Потери натрия, вызванные салуретиками, усиливают деполяризацию люменальной мембраны и увеличивают отрицательный потенциал просвета, что вторично увеличивает потери калия и протона (в дополнение к альдостерон-зависимым потерям)
Слайд 74
Амилорид (моновалентный катион) имеет высокий аффинитет к натриевому
каналу люменальной мембраны клеток дистального сегмента нефрона и блокирует
потенциал-независимые натриевые каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт натрия
К механизму действия амилорида - 2
Блокада натриевых каналов вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал, являющийся движущей силой выхода К в просвет канальца, что снижает секрецию и потери калия, т.е.обеспечивает калий-сберегающий эффект
Снижаются также потери H+, Ca++, Mg++
Слайд 75
Амилорид:
блокирует потенциал-независимые Na-каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт
Na
вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал
снижает
секрецию и потери калия, т.е.обеспечивает калий-сберегающий эффект
Снижаются также потери H+, Ca++, Mg++
К механизму действия амилорида - 2
Слайд 76
Диуретики в составе комбинированных антигипертензивных средств
