Презентация на тему Основи трансплантаційного імунітету. Автоімунної хвороби та імунологія пухлин

собственным антигенам Аутоиммунитет – форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными

детерминантами – механизм поддержки гомеостаза

СО ЗРЕЛЫМИ Т-ЛЦ
Тимоцит
Сцепление с МНС
Распознов.
аутоАГ
Прогноз
Гибель
Гибель
Гибель
Созревание
-
-
Нет
Да
Нет
Выражено
Умерен.
Умерен.
А
B
C
D
А
B
C
D
3-й этап созревания лимфоцитов
Разрушение (делеция)

аутореактивных Т- и В-ЛЦ с высокой активностью
Индукция аутореактивных Т- и В-ЛЦ в состоянии неактивности (негативная селекция)
Позитивная селекция – активация созревания ЛЦ с умеренной реакцией на АГ

чужеродных антигенов, находящихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опухолевых

клеток, а также против нормальных собственных клеток, адсорбировавших вирусные и бактериальные антигены.

- обеспечивает элиминацию из организма чужеродных в генетическом отношении клеточных элементов, а также собственных клеток, синтезирующих чужеродные вещества или адсорбировавших чужеродные антигены

клеток, строго контролируются генами гистосовместимости. У человека наибольшее их

количество содержится в лимфоидной ткани, селезенке, лимфоузлах, коже.

Система трансплантационных антигенов (HLA), обеспечивает биологическую индивидуальность организма, осуществление иммунологического надзора, приводящего к повреждению, гибели и удалению из организма антигенно чужеродных клеток и тканей.

же;
АЛЛОТРАНСПЛАНТАТ - (гомотрансплантат) - орган или ткань, пересаженные между

представителями одного и того же вида, имеющие разный генотип (трансплантация органа от одного человека - другому);
КСЕНОТРАНСПЛАНТАТ- (гетеротрансплантат ) - орган или ткань, пересаженные в пределах двух разных видов (пересадка печени от свиньи - человеку ).
ИЗОТРАНСПЛАНТАЦИЯ — пересадка между идентичными близнецами или между генетически идентичными животными

– 1943 г.г.
открыл основы иммунологических процессов, направленных против

чужеродных тканей
показал наличие генетически детерминированного полиморфизма на примере эритроцитов — он открыл группы крови системы АВ0 (1930г. Нобелевская премия)

Питер Б. Медавар 1915-1987 г.г.

доказал иммунологическую природу отторжения аллотрансплантатов
доказал, что главный фактор трансплантационного иммунитета лимфоциты, способные перенести эту форму иммунитета интактным реципиентам

Сэр Фрэнк М. Бёрнет 1899-1985 г.г.

автор клонально-селективной теории иммунитета
первооткрыватель явления иммунотолерантности

г.г., Джордж Д. Снелл 1903-1996 г.г.
открыли генетические факторы,

определяющие тканевую совместимость при трансплантации
открыли и описали строение молекулы главного комплекса гистосовместимости

Джозеф Мюррей 1909-2003 г.г. и Эдуард Донналл Томас 1920-2012 г.г
провели первыми трансплантацию костного мозга, пересадку почки
исследовании механизма реакции отторжения трансплантата

трансплантацию почки животному, а в 1905 году - трансплантацию

сердца и разработал сосудистый шов.
Ю.Ю.Воронной (г. Харьков) в 1933 г., впервые в мире осуществил пересадку трупной почки больной, страдавшей ОПН.
Лаурел (США) в 1950 г. и Шарль Дюбо (Франция) в 1951 г. успешно пересадили трупные почки. Успех операций был временным, так как не было эффективной супрессивной терапии.
Б.В.Петровский (Россия) в 1965 г. выполнил первую трансплантацию почки от живого донора.
Кристиан Барнард (ЮАР) в 1967 г. произвел 2 первые пересадки сердца. Первый больной прожил 17 дней, умер от пневмонии и реакции отторжения. Другой пациент прожил после операции два года.
В.И.Шумаков (Россия) в 1987 г. в Московском НИИ трансплантации органов и тканей произвел пересадку сердца.

антигенам HLA составляет от 1:1000 до 1:1000000.
Вероятность подбора

полностью совместимого донора среди родных братьев и сестер составляет 1:4, так как гены HLA наследуются по законам Менделя.
Гены HLA передаются потомству двумя блоками (гаплотипа HLA) — по одному от каждого родителя.
Совокупность антигенов HLA, представленных на поверхности клеток, составляет фенотип HLA, например A1, A24, B35, B44, Cw4, Cw5, DR6, DR7, DQ1, DQ2.
При совместимости донора и реципиента по антигенам HLA отторжение трансплантата можно предотвратить с помощью минимальной иммуносупрессивной терапии, необходимой для подавления иммунного ответа на слабые антигены гистосовместимости, не относящиеся к антигенам HLA.

ПОДБОР ДОНОРА

системы НА
серологическое типирование (локусы
А,В,С, DR)
генное (ДНК)

типирование (полиморфные
гены локусов , DQ), с помощью ПЦР и
специфичных праймеров.
2. Выявление предсуществующих лимфоцитотоксических антител против лимфоцитов донора или против панели клеток от неспецифических доноров (match reaction)

ПРЕТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ МОНИТОРИНГ

эффективности иммуносупрессии

3. Диагностика инфекционных осложнений
ПОСТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ МОНИТОРИНГ

регионарных лимфоузлах, при контакте Т-лимфоцитов с антигенами трансплантата).
Иммунизации -

размножение клона ЦТТ-лимф (Т-киллеры), попадающих в кровоток и концентрирующихся в сосудах и тканях трансплантата.
Разрушения - продукция медиаторов

ТКАНЕЙ
Прямое и непрямое распознавание молекул MHC при траснплантации тканей.

Клетки и молекулы донора и реципиента обозначены разными цветами. Прямое распознавание предполагает распознавание Т-клеткой реципиента целой молекулы MHC, непрямое — распознавание эпитопов донорской молекулы MHC в составе MHC хозяина

CD8+ и в меньшей степени CD4+ Т-клетками

2 -

нарушение питания трансплантата вследствие локального воспаления MHC хозяина

1

2

и естественные киллеры (2) к его разрушению. Более важна

конкуренция антител и Т-клеток за клетки-мишени (1), хотя эту конкуренцию едва ли следует понимать буквально, поскольку В- и Т- эпитопы, как правило, не совпадают

лежат те же механизмы, которые отвечают за отторжение аллотрансплантата:

перфорин- и Fas-зависимый апоптоз клеток-мишеней, нарушение питания пораженных участков вследствие развития воспаления

часов после пересадки (у реципиентов предварительно сенсибилизированных к антигенам

трансплантата: больные с повторной пересадкой, многочисленными гемотрансфузиями или гемодиализом, много рожавшие женщины);
ОСТРОЕ РАННЕЕ ОТТОРЖЕНИЕ - в первые 10 дней после трансплантации (опосредуется ГЗТ);
ОСТРОЕ ОТСРОЧЕННОЕ ОТТОРЖЕНИЕ - после 11 суток после трансплантации ( АЗКЦ );
ХРОНИЧЕСКОЕ ОТТОРЖЕНИЕ - месяцы, годы; развивается если донор и реципиент различаются по слабым локусам HLA (в условиях применения иммунодепрессантов, осуществляется в основном антителами).

предсуществующие анти-НLА (или анти-АВО) антитела реципиента приводят к немедленному

комплемент-зависимому повреждению микрососудистого ложа аллотрасплантата

реакция, морфологически характеризующаяся лимфоидно-клеточной инфильтрацией ткани аллотрансплантата. Требует иммуносупрессии.

антител или их аффинитет были низкими
-отторжение развивается через

несколько дней после пересадки, необходимых для развития В-клеточного ответа
-можно приостановить немедленной процедурой плазмафереза и введением анти-В антител (анти-СD20 - мабтера)

а) серологический тест
б) смешанная культура лимфоцитов

(СКЛ)
в) типирование цитотоксическими Т-клетками

2. Подавление трансплантационных реакций
а) иммуносупрессоры
б) антилимфоцитарная сыворотка (АЛС)
в) облучение.

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

и активизацией клеточной аутореактивности

реакция
Клиническая картина зависит от природы и локализации аутоантигена

(органоспецифическое или органонеспецифичное заболевания)
Проявления заболевания зависят от: цитокинового профиля, образования специфических антител или цитотоксических лимфоцитов
Заболевание носит затяжной хронический характер с признаками прогрессирования

элиминации аутоагрессивных Т- и В-ЛЦ
Теория иммунных дефектов
ассоциации с молекулами

HLA, MHC-II, с генами цитокинов, цепей TCR, супрессорных факторов, инсулина, с полом
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ ХРОНИЗАЦИИ
Теория молекулярной мимикрии
- нарушение элиминации аутоагрессивных Т- и В-ЛЦ
Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперАГ
- суперАГ активирует большое число Тх-ЛЦ минуя процессинг
Теория поликлональной активации В-лимфоцитов
- стимуляция пролиферации и продукции антител В-ЛЦ
БЛАГОПРИЯТНЫй ФОН ДЛЯ СРЫВА ТОЛЕРАНТНОСТИ
Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий
- нарушение равновесие “АТ-аутоАТ”
Теория расстройства иммунологической регуляции
нарушение функции Тс-ЛЦ, Тх-ЛЦ и Трег-ЛЦ (регулят. ЦК)
Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов
нарушении гистогематического барьера и попадании аутоАГ в кровоток

красная волчанка
Ревматоидный артрит
Склеродермия
Дерматополимиозит
Смешанные болезни соединительной ткани
Синдром Шегрена (сухой синдром)
Псориаз
Витилиго
Дерматит

герпетиформный
Пузырчатка обычная
Буллезный пемфигоид
Болезнь (синдром Рейтера)
Болезнь Бехтерева
Рассеянный множественный склероз
Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена — Барре)
Тяжелая миастения
Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный)
Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом)
Сахарный диабет инсулинзависимый (I типа)
Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
Аутоиммунная полиэндокринопатия
Саркоидоз
Идиопатический легочный фиброз
Неспецифический язвенный колит
Болезнь Крона (региональный энтерит)
Аутоиммунный гастрит, тип А
Первичный биллиарный цирроз
Хронический активный гепатит
Гломерулонефрит

аутоспецифических клонов
развивающийся ЛЦ не встречает ДК или ЭК, несущую

аутоАГ, при встрече он не получает летальный сигнал в результате дефекта иммунного синапса
отсутствия конкретного аутоАГ в центральном лимфоидном органе
генетически детерминированные нарушения процессов отрицательной селекции (мутацией гена AIRE, Fas (CD95), FasL)
Нарушение периферической аутотолерантности
нарушение анергии аутоспецифических ЛЦ в периферическом звене аутотолерантности
органоспецифическая трансфекция генов MHC-II совместно с генами костимулирующих молекул (при сахарном диабете)
эктопическая индукция экспрессии MHC-II и костимулирующих молекул под действием цитокинов
Недостаточность регуляторных Т-клеток
мутации гена FOXP3, вызывающая сцепленный с Х-хромосомой синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии
Преодоление игнорирования антигенов и нарушение их изоляции
нарушение барьеров, изолирующих иммунологически привилегированные органы от иммунной системы
выработка большого количества АГ опухолью с индукцией иммунного ответа
Аутоиммунные процессы, обсуловленные перекрестными реакциями

аутоантигена
антигенная мимикрия

AIRE
Последствия мутации генов, контролирующих факторы рецепторного апоптоза
А
В

дифференцировочного фактора FOXP3 приводит к фатальному развитию полиспецифических аутоиммунных

процессов

аутоимммунных процессов

основную роль играет изменение путей рециркуляции Т-лимфоцитов, в

результате чего аутоспецифические клетки могут контактировать с клетками-мишенями. Важную роль играет нарушение баланса субпопуляций и, возможно, клонов Т-лимфоцитов, приводящее к дефициту регуляторных Т-клеток

: Цитотоксический
Тип III : Иммунокомплексный
Тип IV : Замедленного типа

гиперчувствительность

Т-ЛЦ
1. ИНДУКЦИИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА ПУТЕМ АКТИВАЦИИ Т-ЛЦ ВИРУСОМ

АГ презентация
Стимуляция
2.ИНДУКЦИЯ Т-ЛЦ ВЫРАБОТКИ АУТОАТ
3.ИНДУКЦИЯ ВЫРАБОТКИ АУТОАТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ

МИМИКРИЕЙ

АутоАГ

Аутологическая клетка

Т-ЛЦ

Вирус

АГ вируса

4.АБЕРРАНТНОСТЬ АНТИГЕНА ВИРУСА К МНС ІІ ТИПА

АГ вируса

HLA ІІ типа АГ

АутоАГ

Т-ЛЦ мишень и вирус

Т-ЛЦ рапознающий АГ вируса

Т-ЛЦ распознающий аутоАГ

цитолиз

болезнь Такаясу
ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ
аутоАГ индуцированные: СКВ

ИНФЕКЦИЯ- АССОЦИИРОВАННЫЕ
HBV-гепетит (классический ПА)
HСV-гепетит
ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
(гигантоклеточные)

болезнь Хортона
болезнь Такаясу

ИНФЕКЦИЯ- АССОЦИИРОВАННЫЕ
вирус-ассоциированные: ЦМВ
рикеттсия
спирохета

ОПУХОЛЬ-АССОЦИИРОВАННЫЕ
криоглобулинемия
лимфогранулематоз
волосатоклеточный лейкоз

АКТИВАЦИЯ ЭК И ГРАНУЛОЦИТЫ
3. АДГЕЗИЯ ГРАНУЛОЦИТОВ К ЭК
4. ГРАНУЛОЦИТЫ

АКТИВИРУЮТСЯ АНЦА

Протеиназа-3

+ АПК
Поликлональ активация
В-ЛЦ
АутоАТ
ЦИК
Активация комплемента
Васкулиты
Хрящ
Повреждение тканей и хряща
ЦК +

медиаторы воспалениыя

Наличие специфической клеточной сенсибилизации (РБТ и теста ингибиции миграции

лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена)
3. Определение уровня ЦИК, гамма-глобулина и/или IgG
4. Подсчет количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящих
к повышению иммунорегуляторного индекса
5. Определение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента
6. Определение иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG,
IgM, СЗ, С4 и фибрина)
7. Определение лимфоидно-клеточной инфильтрации пораженных тканей
8. Определение HLA-фенотипа

ИДЕНТИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ
ИММУННЫЙ "МЕХАНИЗМ УКЛОНЕНИЯ"
СОВРЕМЕННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

антитела
ИЛ-1
ИЛ-2
ФНО
Интерферон

МФ
Блокирующие антитела
ЦИК
Простагландины ПГЕ2
ИЛ-10
ТФР-бетта
Усиливают рост опухоли:
Фактор

роста опухоли, продуцируются МФ
ИЛ-2
ИЛ-6
Гамма-интерферон
Фактор роста сосудистого эндотелия

опухольспецифический
BCR-ABL белок
Клеточный регуляторный протеин
Точки мутаций
Нормальный пептид
Опухольспецифический пептид
HTLV1
Инфицированный Т-ЛЦ
Т-лейкоз взрослых
Вирусный

пептид

Вирусный пептид

Мутированный или патологический пептид

с тирозиназой
МЕЛАНОМНАЯ КЛЕТКА
ФЕТАЛЬНЫЙ АНТИГЕН
Фетальная печень
Фетальная кишка
Α-фетопротеин
Карциноэмбриональный АГ
Рак кишечника
Рак печени,

яичка

КЛОНАЛЬНЫЙ АНТИГЕН

В-ЛЦ

Т-ЛЦ

IgM

ТРР

Клональная пролиферация

В-клеточная лимфома

Т-клеточная лимфома

Идиотипические АТ или секвестранты ТРР

скорости пролиферации онко и иммунных клеток.
Смена АГ при опухолевой

прогрессии.
Селекция иммунорезистентных онкоклеток.
ИЛ-10
Прекращение экспрессии молекул ГКГС-1 на поверхности онкоклеток.
Появление растворимых онко АГ в крови.
Быстрый катаболизм АТ на поверхности.
Продукция супрессорных факторов.
Появление рецепторов к факторам роста.
Индукция апоптоза цитотоксиеских ЛЦ.
Продукция “рецепторов-ловушек”

клон
1. Опухолевый пептид не связывается с ГКГС
2. Нарушение

экспрессии ГКГС клетки опухоли

3. Дефект механизма процессинга АГ

4. Отсутствие ко-стимулирующих молекул

5. Вариабельность АГ

6. Ингибиция Т-ЛЦ молекулами, цитокинами

простагландины

Т-ЛЦ

Т-ЛЦ

Т-ЛЦ анергия\апоптоз

Т-ЛЦ анергия

Опухолевые клетки без ГКГС 1 экспрессии

Здоровая клетка с ГКГС 1

Пустая ГКГС 1 молекула

Опухолевый антиген больше не продуцируется

клеток, их АГ + адъюванты, в т.ч. геномодифицированных
противовирусные
ДНК-вакцины
идиотипические
на основе

ДК
Ганглиозиды (GM2, CD2, CD3)
Антиидиотипические антитела
Иммунная РНК
Фактор переноса

Вакцины:
- векторные
- на основе неспецифических АГ
гено-модифицированные
BCG
Аллогенные клетки костного мозга, опред. реакцию “трансплонтант против опухоли”
Аутологические клетки костного мозга
Цитокины
Лимфокины
гормоны тимуса
Иммунотропные препараты

- Моноклональные антитела
- Цитотоксические Т-лимфоциты
- Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты

- Лимфокин- активированные киллеры
- Макрофаги

гипернефрома
неходжкинские лимфомы
волосатоклеточный лейкоз
рак прямой кишки
рак

яичников
глиома
саркома мягких тканей

парвовирус)
Выделение и изоляция опухолевых клеток
Дополнительно добавляют: БЦЖ и т.п.
Постоперационная

инъекция

Интерферон- α

АКТИВАЦИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА

Адъювантная терапия цитокинпродуцирующими клетками

ХМЛ
Плазмоцитома
Лимфома
Меланома
Гипернефрома

Гипернефрома
Меланома
Лейкозы

Интерлейкин 2

ФНО - α

Локалкое введение при саркомах и меланомах

Цитокиновая терапия

Инфузии цитокинов

клеток
Выделение опухолевый АГ, пептид
Лизат опухолевых клеток
опухолевые клетки

Лизат опухолевых клеток

Аутологическая АПК

Полипептид

ВАКЦИНАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ

Облучение

П.опер стратегия

Толерантность

ген

ген

Т-ЛЦ активация

ПРЯМАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ АГ

ПРЯМАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ АГ

Фагоцитоз опухолевого пептида

АПК

Т-ЛЦ активация

Воздействие пептида АГ

, Т1-, Т2- клеток, ЦТЛ, ВЛЦ
Экспрессия костимулирующих молекул: CD40,

B7, ICAM, LFA3 и др.

Секреция:
ИЛ-12, 1α, 1β, 6, 7, 15, 18, ФНО-α, ИФН-α/β, TGF-β

Миграция в лимфоидную ткань

Захват АГ:
фагоцитоз, эндоцитоз, пиноцитоз

Процессинг и презентация АГ Т-ЛЦ, В-ЛЦ

Дендритная клетка – “профессиональная” антигенпредставляющая клетка

АГ
3. Инкубация с факторами созревания (ЛПС, цитокины ИЛ1, ГМ-КСФ

и ФНО-α

4. Функционально полноценные ДК реинфузируют пациенту

Перспективно использование универсального опухольассоциированного АГ MUC-1, АГ кодируемого генами MAGE, BAGE, GAGE

в больших количествах
Не требуется специальных условий транспортировки или хранения
Значительно

дешевле по сравнению с обычными вакцинами