Презентация на тему Нейрометаболическая терапия когнитивных расстройств

сосудистой патологии
Эпидемия сосудистой патологии в РФ
Скворцова В.И., НАБИ,

2009г

Заболеваемость
144

Смертность
45

Трудоспособного
возраста
31

Заболеваемость
348

Смертность
175

Трудоспособного
возраста
41

Заболеваемость
180

Смертность
26

Трудоспособного
возраста
41
Ампутаций
40

Инфаркт
миокарда

Инсульт

Ишемии
конечностей

характеризует повсеместная распространенность и увеличение частоты сосудистых заболеваний, связанное

с «постарением» населения.

Основные механизмы, формирующие при синдромах ишемии, характерных для любых сосудистых заболеваний, - функциональные и морфологические расстройства,
- ЕДИНЫ!!!

Дизрегуляция
поступления
О2
и субстратов
в вещество
мозга

Снижение/прекращение
локального мозгового
кровотока

Расстройства
системной и
локальной
регуляции
кровотока

Механизмы поражения
органов при ишемии

Рис. 1. Основные этапы патогенеза развития синдромов
ишемии при сосудистой патологии

умирают и теряют разум от сосудистых заболеваний
Парадокс болезней
Большинство людей

страдают депрессией,
аллергическими заболеваниями и пр.…

нарушения

смертности и инвалидизации в мире
Ежегодно в России регистрируется около

400–450 тыс. инсультов, из которых 200 тыс. заканчиваются летально, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести.

Российский государственный медицинский университет, кафедраневрологии и
нейрохирургии.М. Ю.Мартынов,
И. А. Щукин, С. А. Авдеев .2010

составляет от 68% до 82%

тела, потребляет:



50% глюкозы

20% кислорода

20% энергии

недостатку О2 и глюкозы
особенность метаболизма в тканях мозга-интенсивный окислительный

обмен: мозг утилизирует 20-25% получаемого организмом О2
превращение только 0,1% метаболизируемого О2 в активный радикал уже токсично для нейронов!

Важное место в развитии инсульта принадлежит оксидативному стрессу.

заболеваний головного мозга.Л. С. Манвелов ,А.В. Кадыков.2008
Сосудистые КР по

распространенности занимают второе место среди всех КР после болезни Альцгеймера

;
гиперхолестеринемия (общий холестерин 240 мг/дл и выше) ;
заболевания сердца

(ИБС, ревматические поражения, нарушения сердечного ритма и др.);
сахарный диабет;
курение ;
избыточная масса тела (индекс Кетле равен 30 и выше) ;
недостаточная физическая активность;
злоупотребление алкоголем ;
длительные и частые нервно-психические перенапряжения (стрессы) ;
отягощенная наследственность (инсульт, инфаркт миокарда, АГ у ближайших родственников);

Факторы риска ОНМК и ДЭ

лимбической зоне существенно снижен уровень утилизации глюкозы (Baxter L.

et al.,1985)
У пациентов с диабетом 2-ого типа наблюдается более выраженная атрофия гиппокампа и других областей мозга (Enzinger C. et al., 2005)
Эффективное лечение депрессий сопровождается снижением уровня ИР

является одной из основополагающих причин возникновения депрессий и болезни

Альцгеймера (Rasgon N. et al., 2003, 2004)
При резистентности к инсулину организм вынужден секретировать больше инсулина для компенсации пониженной чувствительности к нему (Rasgon N. et al., 2005)

Есть ли взаимосвязь энергетического метаболизма ЦНС с депрессиями и болезнью Альцгеймера?

симпатической нервной системы

кортизола по отношению к гиппокампу, и это основной механизм,

по которому изменения в эндокринном гомеостазе влияют как на настроение, так и на память.
С другой стороны – гиперкортизолемия повышает ИР и усиливает нарушения метаболизма и памяти у пациентов с депрессивными расстройствами.
(Gold P. et al., 1984)

ухудшение познавательных функций (внимания,памяти, гнозиса,праксиса,
речи, мышления и других)

по сравнению с исходным индивидуальным или средним возрастным и образовательным уровнями.

Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Магомедова А.Р., Атаян А.С.2011 «РМЖ»№9

деменции традиционная терапия обязательно должна быть дополнена корректорами энергетического

метаболизма, улучшающими захват и утилизацию глюкозы!

ПОЭТОМУ

центральной нервной системы;
Дефицит витаминов (В12, фолиевая кислота);
Нормотензивная гидроцефалия;
Хроническая субдуральная

гематома;
Первичные опухоли головного мозга и метастазы в мозг;
Органная недостаточность: почечная, печеночная, дыхательная;
Алкоголизм;
Отравление солями тяжелых металлов

«ОБРАТИМЫЕ» ДЕМЕНЦИИ 10-15%

амиодарон)
противоопухолевые препараты
антиконвульсанты (фенобарбитал, бензонал)
противопаркинсонические препараты
кортикостероиды

Негативно влияют на когнитивные функции у пожилых!

форма деменции, неизлечимое дегенеративное заболевание головного мозга, сопровождающееся образованием

в мозге нейрофибриллярных
клубочков и
амилоидных
бляшек и клинически
проявляющееся
прогрессирующей
деменцией.

случаев деменции.
В 15-20% случаев БА
сопровождается
сосудистым
повреждением

мозга.

Распространенность болезни Альцгеймера

недостаточность


Факторы риска болезни Альцгеймера

среднем возрасте.
В пожилом возрасте параллельно с дебютом БА артериальное

давление снижается.

Факторы риска болезни Альцгеймера

болезни Альцгеймера

болезни Альцгеймера

повседневная эпизодическая память).
В 1/3 случаев начало с изменений поведения.
Развивается

постепенно, как правило, у лиц старше 40 лет.
Атипичные случаи заболевания у молодых лиц на третьем десятилетии жизни!

Клиническая картина БА

в пользу диагноза:
положительный семейный анамнез
наличие прогрессирующей церебральной атрофии на

КТ/МРТ в динамике или атрофия медиальных отделов височной доли

Диагностические критерии БА (по McKhann et al.,1984)

сосудистых заболеваний головного мозга: дисциркуляторной энцефалопатии, ангиоэнцефалопатии, хронической ишемии

мозга, БА.

антигипоксантов, т.д.)








[Кадыков А.С. и др. Хронические сосудистые заболевания головного

мозга. М., 2006.]:

Основные принципы коррекции когнитивных нарушений и профилактики развития деменции при ХНМК:

когнитивные нарушения (коррекция сердечной, дыхательной недостаточности, отмена препаратов с

холинолитическим действием,коррекция депрессии,коррекция
эндокринных нарушений и т.д.).
3. Выбор препарата, улучшающего когнитивные функции, с учетом тяжести и характера когнитивного дефицита, возможных побочных эффектов, индивидуальной чувствительности пациента, его сопутствующих заболеваний.

повреждение поистине безгранична

N - 60 мл/100г/мин
 АД
 церебрального кровотока!
АД

резко не снижать!

Каптоприл 12,5 – 25 мг с/л
Эналаприл 1,25 мг

Пропранолол 10 мг /венно
Нифедипин 10 мг с/л

Наиболее
предпочтительно!

(усугублениегипоперфузии !),
- применения салуретиков (фуросемид) (ухудшение гемореологии !),
- использования

вазодилататоров! (синдром «обкрадывания»!),
- применения ноотропов
истощающего действия
[пирацетам (ноотропил)]

Лечение инсульта

медиаторная терапия

поддержания гомеостаза
Активирующие и растормаживающие гликолиз: инстенон, рибоксин
Активирующие цикл экстренного

синтеза энергии (цикл Варбурга): инстенон, натрия оксибутират
Стимуляторы гликолиза и ко-трансмиссии в трофотропных системах: актовегин
Действующие на липидэргические системы мембран и холинореактивные системы головного мозга: цитихолин
Сукцинаты, усиливающие производительность гликолиза в цикле Кребса: реамберин, цитофлавин, мексидол
Действующие на пептидэргические системы головного мозга: семакс, церебролизин, кортексин
Действующие на холинэргические системы головного мозга и липид-эргические системы клеточных мембран: глиатилин, церепро, холин
Блокаторы окисления жирных кислот: милдронат, триметазидин, пергексилин, ранолазин
(Румянцева С.А., Ступин В.А, Афанасьев В.В., Федин А.И., Силина Е.В. 2011г.)

и цитопротективного действия является

МИЛДРОНАТ

жирные кислоты (ЖК) и глюкоза
ЖК проникают в митохондрии, где

происходит их β-окисление и образование энергии (АТФ)
Карнитин обеспечивает активный транспорт ЖК через мембраны митохондрий к месту их окисления

гликолиз
10% АТФ
Бета-окисление
60—80% АТФ
Высокий расход кислорода!!!
Окисление ЖК- основной источник

энергии в условиях отсутствия ишемии

АТФ

АТФ

АТФ

главных клеточных субстратов — углеводов и жирных кислот (ЖК), причем за

счет b-окисления ЖК образуется около 70% АТФ, а остальная часть — за счет окисления глюкозы и лактата (молочной кислоты). Метаболизм глюкозы представлен: гликолизом и окислительным фосфорилированием (цикл Кребса). Конечным продуктом гликолиза является ПВК (пируват). В аэробных условиях в результате окислительного декарбоксилирования пирувата образуется ацетил-КоА, который является исходным продуктом цикла Кребса, протекающего в митохондриях. В процессе фосфорилирования ацетил-КоА выделяется СО2 и вода, а также большое количество энергии, аккумулированной в молекулах АТФ. Это основной путь катаболизма глюкозы и энергообеспечения большинства органов и тканей.
В анаэробных условиях путь катаболизма глюкозы завершается на этапе образования пирувата, который под действием лактатдегидрогеназы превращается в лактат (молочную кислоту). В процессе анаэробного гликолиза образуется примерно в 20 раз меньше энергии, чем при окислительном фосфорилировании, однако этот путь катаболизма глюкозы играет важную роль в энергообеспечении клеток в условиях дефицита О2 или снижения их функции.

недоокисленные активные формы жирных кислот
ацилкарнитин и ацилкоэнзим А

Разрушают

клеточные мембраны
Блокируют доставку АТФ органеллам клетки

Кислорода не хватает

Наступает гибель клеток

счет запасов гликогена и О2)
Анаэробный
гликолиз
60-70%
β-окисление
20—25%
По принципу обратной

связи подавляет митохондриальное окисление глюкозы

Жирные кислоты

уменьшение продукции АТФ
накопление свободных радикалов (окислительный стресс)
подавление аэробного гликолиза
ацидоз, накопление ионов водорода
накопление натрия, кальция – внутриклеточный отек

глюкозы переключается на анаэробный путь с преимущественным синтезом лактата

из пирувата, который более не может быть использован в цикле Кребса. Анаэробный гликолиз значительно менее эффективен с точки зрения продукции АТФ и может приводить к избыточному накоплению лактата и развитию ацидоза.
В анаэробных условиях катаболизм глюкозы завершается на этапе образования пирувата, который под действием лактатдегидрогеназы превращается в лактат (молочную кислоту). Образуется примерно в 20 раз меньше энергии. Конечным продуктом анаэробного катаболизма глюкозы, протекающего в условиях дефицита кислорода, является лактат, содержание которого в крови отражает степень дефицита О2.
При ишемии образуется избыточное количество лактата и ионов Н+. Иными словами, увеличение интенсивности гликолиза в условиях дефицита кислорода при отсутствии параллельного увеличения интенсивности окислительного фосфорилирования (цикл Кребса) закономерно приводит к неблагоприятным метаболическим сдвигам внутри клетки — накоплению лактата, ионов Н+, метаболическому ацидозу, что сопровождается повышением внутриклеточной концентрации Са2+ и Nа+.

( Ацх)
Ацх  является одним из важнейших нейротрансмиттеров не только

в нейромускулярных и вегетативных синапсах, но и в межнейронных связях ЦНС
со снижением его концентрации связан патогенез дегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера и др.).
развитие многих других когнитивных и моторных нарушений (парезов, атаксий, гиперкинезов и др.) также связано с недостаточностью Ацх в нейротрансмиссионных синапсах

Воздействуя в качестве активатора на рецепторы Ацх, Милдронат может улучшить нейропластические свойства мозга, которые способны послужить основой для многих церебральных клинических эффектов

улучшает мозговой кровоток, а также локальный кровоток на соматическом уровне

Калвиньш И.Я. Милдронат: механизм действия и перспективы его применения. -  Рига, 2002

что приводит к уменьшению концентрации карнитина в организме.
Ограничивается

транспорт в клетки активированных форм жирных кислот и их накопление там.
Снижение концентрации активированных жирных кислот влечет за собой: предотвращение повреждения клеточных мембран; возобновление транспорта АТФ (деблокировка адениннуклеотид транслоказы); активацию альтернативного процесса производства энергии клетками – окисление глюкозы (аэробный гликолиз).
Как известно, этот альтернативный процесс производства АТФ требует примерно на 12-14% меньше кислорода на каждую произведенную молекулу АТФ.

в условиях ишемии:

ограничение потока ЖК через мембраны митохондрий
сдвиг равновесия

в сторону окисления глюкозы: это менее кислородозатратный процесс-на каждую молекулу АТФ тратится на 12–13% кислорода меньше, чем при β-окислениим ЖК

Следовательно - сжигание глюкозы позволяет клеткам экономить экзогенный кислород !

и образуется ацил-КоА, который передает остаток ЖК карнитину. Дальше

остаток ЖК попадает внутрь митохондрий, подвергается бета-окислению, а в случае недостатка кислорода накапливается и блокирует транспорт уже синтезируемой атф И РАЗРУШАЕТ мембрану

свойства при поражениях самой различной этиологии
В случае острого

ишемического повреждения миокарда милдронат замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период, снижает частоту приступов стенокардии.

для коррекции метаболизма, является:
Наличие у Милдроната дополнительных лечебных эффектов,

которые открывают широкие возможности для его применения.
Конкурируя за рецепторы гамма-бутеробета-ингидроксилазы, милдронат на 40% снижает концентрацию карнитина, а уровень ГББ при этом возрастает в десятки раз.
В результате из-за сходства геометрии ГББ и ацетилхолина происходит активация эндотелиальных ацетилхолиновых рецепторов, что в итоге приводит к индукции синтеза окиси азота (NO).

кальция.
Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов и, следовательно,

снижению периферического сосудистого сопротивления (и в сосудах конечностей, и в головном мозге),
при этом не возникает синдром обкрадывания, так как милдронат не оказывает влияние на сосуды с неизмененным тонусом.
Также происходит улучшение микроциркуляции и улучшение эндотелиальной функции.

Все это весьма важно при патологии сердечно-сосудистой системы, особенно на ранних стадиях заболеваний.

отвечающие за защиту организма от стресса.
Активация же «антистрессорных» генов,

способность произвести дополнительное количество макроэргических соединений, увеличивают работоспособность, позволяют организму легче справляться с повышенными нагрузками.
Благодаря подобному механизму действия милдронат не заменим при повышенном умственном напряжении, работе в экстремальных ситуациях.

глюкозы и ингибирование β-окисления ЖК
Нормал-ция
тонуса кровеносных
сосудов
Торм-ние
агрегации
тромбоцитов
Восстановление
транспорта АТФ
Оптимизация
потребления
кислорода
УМЕНЬШЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО

СОПРОТИВЛЕНИЯ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИЙ ИШЕМИЗИРОВАННЫХ КЛЕТОК

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ И НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Механизм действия МИЛДРОНАТА

обратимое конкурентное ингибирование

нормализации мозгового кровообращения
перераспределение кровотока в пользу олигемической зоны
увеличение локального

кровотока
нормализация биоэлектрической активности мозга
выраженное антиоксидантное действие

Влияние Милдроната на центральную нервную систему

С осторожностью применять при хронических заболеваниях печени и почек

(при длительном применении препарата)

Стимулирует сексуальную активность и потенцию у мужчин при приеме на ночь

Биодоступность составляет около 78%.
Cmax в плазме достигает через

1-2 часа после приема.
Метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками.
Период полувыведения составляет 3-6 часов и зависит от дозы.

сердечных гликозидов.
Можно сочетать с антиангигальными препаратами, антикоагулянтоми, антиагрегантами, антиаритмическимиЛС,

диуретиками, бронхолитиками.
Поскольку милдронат может вызвать развитие умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с гипотензивными ЛС, нитроглицерином, нифедипоном, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокатьрами, и периферическими вазодилятаторами.

динамики неврологического, нейропсихического статусов)

Дамулин И.В., Коберская Н.Н. и

соавт., каф-ра нервных болезней ММА

нейропсихологическое тестирование с использованием шкал
исключались ноотропы, сосудистые и метаболические

препараты

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

6 недель

250 мг 2 раза в сутки

500 мг 2 раза в сутки

6 недель

250 мг 2 раза в сутки

n=20

n=20

n=40

Милдронат

Дамулин И.В., Коберская Н.Н. и соавт., каф-ра нервных болезней ММА

терапевтические аспекты Применение Милдроната при постинсультных нарушениях
Дозы Милдроната 500

и 1000мг/сут

Милдронат
демонстрирует эффективность при постинсультных двигательных расстройствах
оказывает положительное воздействие на лобно-подкорковые когнитивные расстройства
↓ расстройства памяти и внимания
↑ общий когнитивный статус

З., Федорова Т., ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва, 2007

стадией
стандартная терапия (не включались ноотропы, антикоагулянты и антиагреганты)
Милдронат в/в

в суточной дозе 500 мг в течение 20 дней
Методы диагностики – КТ/МРТ, ЭХО-КГ, ЭКГ, исследование неврологического статуса, исследование степени тяжести неврологического дефицита
Нейропсихологическое исследование: оценка динамики психической деятельности, исследование слухоречевой памяти, деятельности и внимания

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Суслина З., Федорова Т., ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва, 2007

симптомы (n=67)

энцефалопатией
Площадь статокинезиограммы: 365,08 ± 304,23 (кв.мм) 288,60 ± 229,25

230,01 ± 136,98*
Амплитуда колебаний (мм): 5.30 ± 2,84 5,62 ± 2,63 4.94 ± 2,52*
Частота колебаний (Гц): 1,29 ± 0.40 1,21 ± 0,52 1,11 ± 0.39*

начало

90-й день

45-й день

бегает 12 км в день».

Академик И.Я. Калвиньш