Презентация на тему Основные классы гипотензивных средств

рекомендации экспертов ВОЗ и международного общества гипертонии (ВОЗ-МОАГ) по

лечению артериальной гипертензии (АГ). Летом 2000 г. в нашей стране состоялся первый Доклад экспертов научного общества по изучению АГ, Всероссийского научного общества кардиологов и межведомственного со-вета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ-1). Существенное внимание в этих документах уделено современной стратегии лечения АГ, которое неразрывно связано с такими понятиями, как стратификация риска и прогноз, а также уровнем АД. В связи с этим нам представляется целесообразным коротко остановиться на основных положениях рекомендаций ВОЗ-МОАГ и ДАГ-1.

давления (АД) выше 140/90 мм рт. ст. регистрируется по

крайней мере при двух повторных визитах к врачу после первоначального обследования.
АД следует измерять трижды с интервалом в 3-5 мин. в положении пациента сидя, причем за уровень давления принимают среднее значение.

< 120

< 80
Нормальное < 130 < 85
Высоко нормальное 130-139 85-89
Гипертензия
   1 степень 140-159 90-99
   2 степень 160-179 100-109
   3 степень > 180 > 110
Изолированная систолическая > 140< 90

смертности, что предполагает не только коррекцию уровня артериального давления,

но устранение обратимых факторов риска, а также уменьшение степени поражения органов-мишеней.

диапазоне оптимальных или нормальных показателей (< 140/90 мм рт.

ст.). У пациентов молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом уровень АД не должен превышать 130/85 мм рт. ст.

больным АГ, независимо от степени АГ и применения медикаментозных

средств.
Прекращение курения. Один из наиболее важных изменений образа жизни с точки зрения профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, в первую очередь ИБС.
Снижение избыточной массы тела. Уменьшение массы тела сопровождается снижением АД, а также благоприятно влияет на некоторые факторы риска (сахарный диабет, гиперлипидемия, гипертрофия миокарда).
Уменьшение употребления поваренной соли. Результаты контролируемых исследований показали, что уменьшение потребления поваренной соли с 10 до 4,5 г/сут приводит к снижению систолического АД на 4-6 мм рт. ст. Наиболее выраженный эффект при этом наблюдается у пациентов с избыточной массой тела и пожилых людей.
Уменьшение потребления алкоголя. Рекомендованная доза алкоголя в пересчете на чистый этанол составляет 20-30 г для мужчин (соответствует 50-60 мл водки, 200-250 мл сухого вина, 500-600 мл пива) и 10-20 г для женщин.
Комплексная коррекция диеты. Следует увеличить количество овощей и фруктов, продуктов, богатых калием, магнием и кальцием, рыбы и морепродуктов, ограничение животных жиров.
Увеличение физической активности. Рекомендуется быстрая ходьба, плавание в течение 30-45 минут 3-4 раза в неделю. Изометрические нагрузки (атлетизм)

препарата;
переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте

терапии (после увеличения дозы первого препарата) или плохой переносимости. Интервал между ступенями не должен быть менее 4 недель, если только не требуется более быстрое снижение АД;
использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме;
использование оптимальных сочетаний препаратов (диуретик + бета-блокатор, диуретик + ингибитор АПФ, антагонист кальция (дигидропиридины) + бета-блокатор, антагонист кальция + ингибитор АПФ, альфа-блокатор + бета-блокатор);
лечение должно быть постоянным. Курсовой прием препаратов недопустим;
при эффективном контроле АД минимум в течение 1 года можно постепенно уменьшить дозы и количество препаратов.

АПФ
Блокаторы АТ1 рецепторов

трандолаприл, фозиноприл

резерпин и др)

дольше, чем другие антигипертензивные препараты, - с конца 50-х

годов. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, - хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид.

группы мочегонных средств:
1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
2)

петлевые диуретики
3) калийсберегающие диуретики.

элиминации
Гидрохлортиазид 60-80 10-12 (2,5) Почки

Индапамид 90-100 15-25 Почки + печень (30%)
Клопамид ? 4-6 Почки
Ксипамид 70-90 5-7 (14) Почки + печень
Метолазон 50-60 8-14 Почки + печень
Хлорталидон 60-65 24-50 Почки + печень
Хлортиазид 33-65 15-27 (1,5) Почки + печень

элиминации

Буметанид 60-90 0,3-1,5 Почки + печень
Пиретанид 80-90

0,6-1,5 Почки + печень
Торасемид 80-90 0,8-6,0 Почки + печень
Фуросемид 10-90 0,3-3,4 Почки + печень (40%)
Этакриновая кислота 30-35 12 Почки + печень

Амилорид 50 6-9 (18-22) Почки + печень (50%)
Спиронолактон

60-90 14 (1,5) Печень + почки (20%)
Триамтерен 50 3-5 Почки + печень

можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных

эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон).
Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от таковых первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.
Среди тиазидных диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащее метилиндолиновую группу.

поскольку он вызывает натрийурез и диурез при назначении в

высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.
Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически изменяются плазменные концентрации глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и

триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 + 10,9%). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.
Недавно обнаружено, что индапамид может тормозить развитие атеросклероза у кроликов, получающих корм, богатый холестерином, не оказывая при этом влияния на липидный состав крови. Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов.
Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.

диуретиками АД снижается преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной

жидкости (на 10-15%). Сердечный выброс в это время уменьшается, так как гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) не изменяется или несколько повышается. Масса тела уменьшается в начале терапии диуретиками примерно на 1-1,5 кг. Плазменная активность ренина возрастает.
При более длительной терапии АД остается пониженным, но объем внеклеточной жидкости и сердечный выброс постепенно нормализуются. ОПСС снижается до уровня ниже исходного. Масса тела приближается к исходной. Плазменная активность ренина остается повышенной в течение всего времени назначения диуретиков (C.Tarazi, 1973; M.Epstein, 1994).
Механизмы антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснены. Предполагается существование двух различных антигипертензивного механизмов действия:

связанное с истощением запасов натрия (хлорида);
2) антигипертензивное действие,

связанное с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, независимыми от натрийуреза.
Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, несомненно, обладает прямым сосудорасширяющим действием. При назначении препарата в субдиуретических дозах ОПСС снижается на 10-18%. Предполагают следующие механизмы вазодилатирующего действия индапамида: 1) блокада кальциевых каналов; 2) стимуляция синтеза простагландина I2 (простациклина), простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами и 3) агонизм в отношении калиевых каналов.

(биохимические):
гипокалиемия,
Гипомагниемия
гиперурикемия.
Чрезмерной потерей ионов калия и магния

при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняются их другие известные побочные эффекты – возникновение желудочковых аритмий и нарушение углеводного обмена

ряда для длительной терапии ГБ. b-адреноблокаторы создавались как антиангинальные

препараты, однако уже в начале 60-х годов стало очевидным, что они эффективны при лечении не только стенокардии напряжения, но и артериальной гипертензии. В 1964 г. опубликовано первое сообщение о применении пропранолола у больных ГБ (B.Prichard, P.Gillam, 1964). В последующие годы были созданы несколько десятков лекарственных препаратов со свойствами b-адреноблокаторов, которые отличаются от пропранолола рядом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей.

надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) b1-селективные (атенолол,

бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);
б) b1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).

(по отдельности и в комбинации друг с другом): 1)

выраженной ВСА в отношении b2-адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола);
2) a1- и (или) a2-адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола);
3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола)
4) прямым сосудорасширяющим действием.

результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения

ритма сокращений сердца;
2) торможение секреции ренина;
3) перестройку барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
4) уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2-адренорецепторов;
5) увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.);
6) уменьшение ОПСС
7) влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин)
2.

Синдром слабости синусового узла
3. Атриовентрикулярная блокада II-III степени
4. Застойная сердечная недостаточность
5. Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.)
6. Обострение бронхиальной астмы или другого обструктивного заболевания легких
7. Развитие гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом лабильного течения, при одновременном назначении b-адреноблокатора и инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов
8. Нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28% при длительном применении неселективного b-адреноблокатора пропранолола в зависимости от дозы; реже при использовании b1-селективных препаратов в среднетерапевтических дозах)
9. Синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т.д.)
10. Усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов, а также при феохромоцитоме
11. Обострение тяжелой перемежающейся хромоты (наличие болей в покое), синдрома Рейно и в единичных случаях – спонтанной (вазоспастической) стенокардии

В настоящее время нет доказательств благоприятного влияния b-адреноблокаторов на

течение и исходы ГБ у женщин и пожилых мужчин.
2. У мужчин, страдающих ГБ, b1-селективные блокаторы более эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений, чем неселективные b-адреноблокаторы.
3. Липофильные b-адреноблокаторы без ВСА, по-видимому, обладают более выраженным кардиопротективным действием, чем гидрофильные препараты.

Средние дозы (мг/сут) Кратность приема
Атенолол

25-100 1-2
Ацебутолол 200-800 1-2
Бетаксолол 10-20 1
Бисопролол 2,5-10 1
Карведилол 25-75 2
Лабетолол 200-800 2-3
Метопролол* 50-200 2-3
Надолол 40-160 1
Небиволол 2,5-5 1
Окспренолол 60-200 2-3
Пиндолол 10-40 2-3
Пропранолол* 60-160 2-3
Соталол 80-160 1-2
Целипролол 200-500 1-2

от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и

др.);
2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.)
3) производные дигидропиридина (нифедифин, амлодипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.).

их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90-100%) и единственный

путь элиминации из организма – метаболизм в печени. В то же время антагонисты кальция значительно различаются друг от друга такими важными фармакокинетическими параметрами, как биодоступность и период полужизни в плазме

лечении ГБ Препарат Средние дозы (мг/сут) Кратность приема
Амлодипин

5-10 1
Верапамил-ретард 240-480 1-2
Дилтиазем-ретард 180-360 2
Исрадипин 5-10 1
Исрадипин-ретард 5-10 1
Лацидипин 2-6 2
Никардипин-ретард 60-120 2
Нисолдипин-ретард 20-40 1-2
Нитрендипин 10-40 1
Нифедипин-ретард 30-60 1
Фелодипин-ретард 5-10 1

всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную

вазодилатацию в результате инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и наименее выражено у кардиоселективных антагонистов кальция. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция высокой вазоселективностью выделяются амлодипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин. Определенную роль в антигипертензивном действии верапамила и дилтиазема играет уменьшение сердечного выброса, обусловленное отрицательными ино- и хронотропными эффектами этих кардиоселективных антагонистов кальция.

эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови

к лицу, сердцебиение, периферические отеки, переходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
2) отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему, из-за которых применение антагонистов кальция противопоказано при выраженной систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса менее 30%), синдроме слабости синусового узла и атриовентрикулярной блокаде II-III ст.;
3) желудочно-кишечные расстройства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом;
4) метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином)
5) эффекты, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием антагонистов кальция с другими лекарственными препаратами (например, дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, b-адреноблокаторами, вазодилататорами и др.).

особыми физико-химическими свойствами и в частности очень высокой липофильностью.

Лацидипин особенным образом взаимодействует с дигидропиридиновыми рецепторами, которые связаны с медленными кальциевыми каналами в мембране гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Благодаря своей высокой липофильности лацидипин в значительных количествах накапливается в глубоких богатых липидами слоях клеточной мембраны и, медленно высвобождаясь из внутримембранных депо, на протяжении длительного времени взаимодействует с дигидропиридиновыми рецепторами. Поэтому лацидипин тормозит функцию медленных кальциевых каналов в течение более 24 ч, несмотря на то, что период его полужизни в плазме крови составляет всего около 8 ч.
Лацидипин отличается высокой вазоселективностью. Он в 70-80 раз более избирателен в отношении гладкой мускулатуры артерий, чем гладкой мускулатуры толстой кишки и мочевого пузыря. Кардиодепрессивное действие лацидипина менее выражено, чем у амлодипина, верапамила, дилтиазема и нитрендипина.
Лацидипин обладает выраженным и длительным антигипертензивным действием. В дозе 26 мг/сут лацидипин при однократном приеме вызывает снижение АД в среднем на 17-21/12-14 мм рт. ст. При монотерапии хороший клинический эффект наблюдается у 59-85% больных с мягкой и умеренной формами ГБ независимо от их возраста, пола или расы.
Антигипертензивный эффект лацидипина проявляется после нескольких дней терапии и постепенно нарастает. Для полного проявления антигипертензивного действия препарата требуется не менее 3-4 недель.

в следующих ситуациях:
1. При изолированной систолической гипертензии у

пожилых больных – в тех случаях, когда тиазидные и тиазидоподобные диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты; рекомендуется в первую очередь использовать дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия.
2. После перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда b-адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны (как антигипертензивные препараты) или вызывают побочные эффекты; рекомендуется использовать верапамил или дилтиазем.
3. У больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда b-адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны, можно использовать любые антагонисты кальция.
4. У больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или неэффективны (как антигипертензивные препараты), следует использовать верапамил или дилтиазем.

зофеноприл, метиоприл и др.);
2) препараты, содержащие карбоксиалкильную группу

(эналаприл; периндоприл, рамиприлрил и др.);
3) препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл и церонаприл)
4) препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).

на три группы:
1. Препараты короткого действия, которые необходимо

назначать 2 или 3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл).
2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).
3. Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

АПФ
В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность

подавлять активность ангиотензин I-превращающего фермента (или кининазы II) и таким образом одновременно влиять на функциональную активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и в конечном счете ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Тормозя активность кининазы II, ингибиторы АПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины сами по себе или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие.

в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I

в крови и тканях. Накопление же ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин-(1-7), обладающий вазодилатирующим и натрийуретическим действием.
При лечении ингибиторами АПФ также уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких, как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. С другой стороны, при терапии ингибиторами АПФ восстанавливается нарушенная функция эндотелия, т. е. его способность высвобождать оксид азота (эндотелиальный фактор расслабления).
Таким образом, антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано как с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1), так и с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), оксид азота, простагландины Е2 и I2).

можно разделить на специфические и неспецифические

первой дозы ингибитора АПФ повышен также у больных с

тяжелой или осложненной артериальной гипертензией, например, при злокачественной и реноваскулярной гипертензии.
У больных с неосложненной ГБ, которые не получают диуретиков и других антигипертензивных препаратов, гипотония после приема первой дозы ингибитора АПФ развивается редко, а если развивается, то бывает невыраженной и бессимптомной.
Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек, включая двусторонние поражения почечных артерий. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Риск развития дисфункции почек повышен также у больных с гиповолемией и гипонатриемией (например, после длительной терапии диуретиками), а также у тех, кто получает диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин в первую очередь).
Значительная гиперкалиемия (> 5,5 мэкв/л) нечасто встречается при лечении ингибиторами АПФ у больных с нормальной функцией почек (0%-6%). Но у больных с почечной недостаточностью частота гиперкалиемии, по данным литературы, колеблется от 5 до 50%.

риска развития гиперкалиемии у больных, получающих ингибиторы АПФ, считаются

одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков (амилорида, спиронолактона, триамтерена) и нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, диклофенака, сулиндака). Гипоренинемический альдостеронизм, который встречается у больных сахарным диабетом и интерстициальным нефритом, также предрасполагает к развитию гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ.
С другой стороны, совместное применение петлевых и тиазидных диуретиков значительно снижает риск развития гиперкалиемии во время лечения ингибиторами АПФ.
Сухой кашель, по данным литературы, встречается при лечении ингибиторами АПФ с частотой от 1 до 48%. Частота кашля при лечении ингибиторами АПФ в значительной мере зависит от пола и расы больных. Например, у женщин кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, наблюдается значительно чаще, чем у мужчин (соотношение примерно 7:3). У некурящих частота кашля примерно вдвое выше, чем у курильщиков. По некоторым наблюдениям, периндоприл и фозиноприл реже вызывают развитие сухого кашля, чем каптоприл, лизиноприл и эналаприл.
Ангионевротический отек (отек Квинке) также является характерным побочным эффектом ингибиторов АПФ. Встречается он гораздо реже, чем сухой кашель, - в 0,1-0,5% случаев, однако ангионевротический отек в отличие от кашля может представлять непосредственную угрозу жизни больных.

относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению (нейропению), кожные высыпания, диспептические

расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии.

и пополняется по мере накопления опыта. Не рекомендуется использовать

ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивных препаратов при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе).

больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (из-за частого

сочетания атеросклеротических поражений периферических и почечных артерий), распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), хроническим активным гепатитом или циррозом печени, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).

артериальной гипертензией наиболее хорошо изучены эффективность и безопасность эналаприла.

Эналаприл относится к ингибиторам АПФ второго поколения, поскольку он обладает более выраженным и продолжительным антигипертензивным действием, чем ингибитор АПФ первого поколения каптоприл. Антигипертензивное действие эналаприла примерно в пять раз сильнее, чем действие каптоприла, что позволяет использовать при лечении гораздо меньшие дозы препарата, - обычно 10-20 мг/сут. Длительность антигипертензивного эффекта эналаприла колеблется от 12 до 24 ч. Поэтому в зависимости от реакции АД препарат назначают 1 или 2 раза в день. По наблюдениям P. Meredith и соавт. (1990), эналаприл в дозе 10 мг 2 раза в день лучше контролирует АД в течение суток, чем в дозе 20 мг 1 раз в день.
По данным многочисленных исследований, эналаприл снижает систолическое и диастолическое АД на 15-25% или в среднем на 10-20/5-15 мм рт.ст. в зависимости от дозы препарата и активности ренина плазмы крови. При монотерапии эналаприл обеспечивает хороший антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.) у 50-75% больных с артериальной гипертензией в зависимости от ее тяжести. Добавление тиазидного диуретика значительно усиливает антигипертензивный эффект эналаприла, как, впрочем, и других ингибиторов АПФ.

преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение

при лечении ГБ.
Во-первых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. Ведь в то время как ингибиторы АПФ воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы – ангиотензина II, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду ренин-ангиотензиновой системы.
Во-вторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады ренин-ангиотензиновой системы объясняют лучшую переносимость блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ.

действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат

несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II (и ангиотензином III) артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией

ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), а также ангиотензина III и ангиотензина IY. Все эти эффекторные пептиды ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4- и АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.
Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ3- и АТ4-рецепторов в условиях блокады АТ1-ангиотензиновых рецепторов у больных ГБ остается неясным.
Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с блокадой АТ1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

рецепторов
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов выделяются среди современных антигипертензивных препаратов превосходной

переносимостью. Опыт применения лозартана, валзартана, ирбезартана и кандезартана у десятков тысяч больных ГБ свидетельствует, что частота побочных эффектов при лечении блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов такая же, как при использовании плацебо. Головная боль, головокружение и слабость – самые частые побочные явления у больных, получающих АТ1-ангиотензиновые блокаторы (частота более 1%).
В отличие от ингибиторов АПФ АТ1-ангиотензиновые блокаторы не вызывают развития ангионевротического отека. Частота сухого кашля при лечении блокаторами АТ1-ангиотензиновыми рецепторами значительно ниже, чем при лечении ингибиторами АПФ, и примерно такая же, как при использовании плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании у 88 больных с сухим кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, в анамнезе частота рецидива кашля составила 60% при возобновлении приема ингибитора АПФ, 16% при назначении тельмизартана и 10% при приеме плацебо. Различия в частоте кашля между ингибитором АПФ и тельмизартаном были статистически достоверными (р=0,0001), тогда как различия между тельмизартаном и плацебо были несущественными. Сходные результаты были получены при сравнении эпрозартана, эналаприла и плацебо у больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ в анамнезе. Частота кашля составляла 2,2% среди леченных эпрозартаном, 20,5% среди леченных эналаприлом и 4,4% среди получавших плацебо. Это указывает на то, что у больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, эпрозартан снижает его риск на 88% по сравнению с эналаприлом (р=0,008).

– индивидуальная гиперчувствительность к препарату, II и III триместры

беременности, а также грудное вскармливание.

большую и неоднородную группу лекарственных препаратов, которые с начала

60-х годов используются для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к a-адреноблокаторам заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения ГБ стали широко использоваться тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов интерес к a-адреноблокаторам вновь повысился, поскольку было показано, что селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сравнимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что a1-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей.

основные группы:
1) неселективные (фентоламин, феноксибензамин) ослабляют эффекты катехоламинов как

на a1-, так и на a2-адренергические рецепторы
2) a1-селективные. (празозин, доксазозин и др.) избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей

свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, которые формально не относятся

к группе a-адреноблокаторов. Так, a1-адреноблокирующее действие обнаружено у двух b-адреноблокаторов (карведилола и лабетолола), селективного блокатора S2-серотониновых рецепторов кетансерина и агониста центральных S1А-серотониновых рецепторов урапидила.
Как известно, по локализации a-адренергические рецепторы разделяются на постсинаптические (a1 и a2), пресинаптические (a2), а также экстрасинаптические (a2). При лечении ГБ клиническое значение имеет блокада постсинаптических a1-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина (норэпинефрина), высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические a2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при блокаде a2-адренергических рецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при ГБ. Ведь в условиях a2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать b-адренергические рецепторы сердца, которые опосредуют положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов.

a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося

из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a1-адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных ГБ.
Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, например, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами. Влияние празозина и других a1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями (В. Nаsh, 1990; J. Reid, 1993).
a1-адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5%) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17%) у больных ГБ.

железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования

празозина, а затем и других a1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В ряде исследований показано, что a1-адреноблокаторы значительно улучшают клинические симптомы и признаки у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В частности, они увеличивают максимальную и среднюю скорость мочеиспускания.
Учитывая эти полезные фармакологические свойства a1-адреноблокаторов, в настоящее время они считаются наиболее показанными для лечения артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у злостных курильщиков.
Другое показание к назначению a1-адреноблокаторов – лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от уровня системного АД. Наблюдения показывают, что у больных с исходно нормальным АД a1-адреноблокаторы улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия (снижение АД в среднем всего на 6/4 мм рт. ст. По этой причине a1-адреноблокаторы могут использоватьcя для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.

на две основные группы: 1) агонисты a2-адренорецепторов (a-метилдопа, клонидин,

гуанабенз, гуанфацин и др.) и 2) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин и др.).

рилменидина, их хорошую переносимость и благоприятное влияние на метаболизм

глюкозы, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов можно считать препаратами первого ряда для длительного лечения ГБ у больных ожирением и сахарным диабетом II типа.