Презентация на тему Мультикиназные ингибиторы - 2

онкогенную трансформацию клетки.
Является ключевым патогенетический фактором развития подавляющего количества

и метастазировани

Нечувствительность к факторам
роста


Селективные ингибиторы
BCR-ABL-тирозинкиназы
BCR-ABL-тирозинкиназа -

Дазатиниб (SPRYCEL®)
Нилотиниб (TASIGNA®)

ингибирует фермент BCR-ABL-тирозинкиназу
Ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных

опухоли злокачественного характера, позитивные по с-kit.

– 93%
Вероятность полного цитогенетического ответа (ПЦГО) – 83%
Однако, к

[Deininger M., O’Brien S., Guilherme F. et al.
International Randomized study of Interferon vs. STI571 (IRIS) 8-year follow up, 2009]

зависит от фазы заболевания

[LahayeT, Riehm B, Betger U,

миелолейкоза
Эффективность терапии Дазатинибом
100 мг в день у пациентов в

БЦГО - большой цитогенетический ответ
ПЦГО - полный цитогенетически ответ
БМО - большой молекулярный ответ

[Shah N., Kim D., Kantarjian H. еt al.
Haematologica 2010; 95 (2); 232-40]

BCR-ABL-тирозинкиназу, но и SRC-киназу;

Действует на другие пути онкогенеза: c-Kit,

Иматиниба;
• больным с Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) при резистентности

СПРАЙСЕЛ™: в 325 активнее, чем иматиниб, в отношении Bcr-Abl in vitro (1)
СПРАЙСЕЛ™: эффективен при всех известных мутациях в киназном домене BCR-ABL, кроме Т3151 (2).

1 - O'HareTWalters DK, Stoffregen ЕР, et a/. Cancer Res. 2005; 65:4500-4505.
2 - Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et a/. N Engl J Med. 2006; 354:2531-2541.

Показания к применению:

для брифинга. Стр. 26, 33,37,41 и 43. Имеется на

эпидермальных факторов роста к подсемейству тирозинкиназных рецепторов.
Мутация гена EGFR

2009 Jan; 63 (1):1-9]

деление
Инвазия и метастазирование
Геномная нестабильность
Индукция ангинеогенеза
Адаптация клеток стромы

клетках:
1) гиперэкспрессия EGFR;
2) избыточная продукция факторов роста (TGF-a,

Гиперэкспрессия EGFR опухолевыми клетками, как правило, ассоциируется с поздними стадиями и метастатическим фенотипом заболевания и, соответственно, коррелирует с плохим прогнозом.

[Salomon DS, Brandt R et al. Epidermal growth factor related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol, 1995; 19: 183-232.]

поколение
Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR):

Блокируют фосфорилирование

блокируется внутриклеточная передача сигнала, обеспечивающая рост и пролиферацию злокачественных клеток

метастатической рак лёгкого с наличием активирующих мутаций EGFR в

• имеет направленный механизм действия;
• проявляет цитостатический эффект только в отношении пораженных клеток;
• избирательно воздействует на сигнальный путь рецептора;
• обладает минимальной токсичностью.

В отличие от цитотоксических средств Иресса™:

cancer

Критерии оценки:
ОЭ
Токсичность (IDEAL 1)
Контроль симптомов (IDEAL 2)
гефитиниб
250 мг/день
гефитиниб
500

N=426

IDEAL 1 & IDEAL 2:
прогрессирование после раннее проведённой ХТ

рандомизация

Это важно!
В исследовании были включены ТОЛЬКО ХТ-рефрактерные больные, для кототорых не разработано стандартов лечения

Приём гефитиниб до прогрессирования или токсичности

[Fukuoka et al., J Clin Oncol 2003]

выживаемость ~30%
Более чем у 40% пациентов наблюдается симптоматическое улучшение
У

IDEAL 1&2: эффективность и токсичность

[Fukuoka et al., J Clin Oncol 2003]

для лечения пациентов с НМРЛ
AURA 1 & AURA 2

72% — выживаемость без прогрессирования в течение года (по данным AURA )
75% — объективный ответ

[Janne PA, Yang JC-H, Kim D-W, et al. AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 372:1689-1699.]

плече 2 хромосомы, которая соединяет экзоны 1-14 гена
EML4

• гистологически – аденокарцинома, более 94%.
• отсутствие конкурирующих мутаций
(EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA)
• некурящие, более 67%.

[Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13: 1011-1019]

ALK-рецептора и
связанных с ним нисходящих
внутриклеточных
путей

ALK, MET и ROS1
2013 г. — NCCN (The National

[NCCN guidlines, ver.2, 2013. www.nccn.org]

группой, состоящее из двух частей, с расширением популяции исследования.

Первичные

Вторичные конечные точки:
Выживаемость без прогрессирование (ВБП)
Время до развития ответа
Контроль опухолевого роста
Медиана ВБП
Медиана общей выживаемости (ОВ)

PROFILE 1005

Открытое, несравнительное исследование фазы II с одной группой.

Первичная конечная точка:
Частота объективного ответа

149 пациентов в исследовании

Вторичные конечные точки:
ВБП
Время до развития ответа
Длительность ответа
Контроль опухолевого роста

261 пациент в исследовании

[Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13: 1011-1019]

1 линия химиотерапии (на основе препаратов платины)
Индекс общего состояния

Р
А
Н
Д
О
М
И
З
А
Ц
И
Я

Кризотиниб (250 мг, 2 раза в сутки)
Перорально, в виде циклов длительностью 21 день (n=159)

Пеметрексед (500 мг/м2)
или доцетаксел (75 мг/м2)
В/в в 1 день
21-дневного цикла
(n=159)

Конечные точки:
Основная
PF S (RECIST 1.1, по результатам независимой радиологический оценки)

Дополнительные
ORR, длительность полного ответа (DСR), длительность ответа (DR)
OS
Безопасность
Исходы согласно оценкам пациентов

Перевод на кризотиниб в рамках
исследования PROFILE 1005

N=318

[Shaw et al., ESMON2012; Abstract]

al., Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer,

Первичная конечная точка: ВБП по данным независимой радиологический экспертизы

(популяция всех рандомизированный пациентов)

пеметрекседа и доцетаксела
[Alice T Shaw, Dong-Wan Kim, Kazuhiko

ингибитором ALK- кризотинибом, у больных НМРЛ с наличием транслокации

[Alice T Shaw, Dong-Wan Kim, Kazuhiko Nakagawa et al., Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer, N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2385-94]

64 % больных из группы химиотерапии при прогрессировании на переведены на лечение ингибитором АLK – киназы.