Презентация на тему Острые отравления клофелином

токсиколога достаточно часто. Это связано с широкой распространенностью и

доступностью этого препарата, а также с разнообразием причин острых отравлений клофелином. Хотя наиболее частой причиной является суицид, встречаются бытовые, криминальные и ятрогенные отравления, последние в настоящее время часто связаны с новыми аспектами применения клофелина, например в наркологической и анестезиологической практике.

синтезирован препарат ST-155, известный сейчас во всем мире под

названием клонидин гидрохлорид. Он является дериватом имидазолина и представляет собой 2(2,6 -дихлорфениламино-2 имидазолин)-гидрохлорид. Препарат выпускается в различных странах под названиями: клофелин, гемитон, катапресан, хлофазалин, capresin, catepres, chlophazolin, сlonidinum, сlonidine, hemiton, haemiton, prescatan, normohresan, bapresan, сlonidin hydrohlorid, hyposyn.
Основными лекарственными формами клофелина являютcя таблетки по 0,075 и 0,15 мг, ампулы по 1 мл 0,01% раствора (0,1 мг) для внутримышечного и внутривенного введения, глазные капли, содержащие 0,125%; 0,25%; 0,5% клофелина.

100% всасывается из желудочно - кишечного тракта. Биоусвояемость препарата

составляет 75%. При оральном назначении терапевтических дозировок (0,3 - 1,5 мг) пик концентрации клофелина в плазме достигается через 3-5 часов и колеблется от 0,5 до 1,5 мкг/л.
Объем распределения составляет 2,1 л/кг, с белками плазмы связывается на 50 – 55%. Клофелин хорошо растворяется в жирах, поэтому проходит через гемато-энцефалический барьер и достаточно быстро достигает центральной нервной системы. Примерно половина орально принятой дозы препарата разрушается в печени. Около 62% принятой дозы экскретируется в виде метаболитов. Оставшаяся часть препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты клофелина фармакологической активностью не обладают.
Период полувыведения колеблется от 6,3 до 23,4 часов. Полное выведение осуществляется через 3 - 5 суток. У пациентов с дисфункцией почек период полужизни клофелина увеличивается, а биодоступность снижается.

эффекта колеблется от 4-6 до 24 часов, а по

данным некоторых авторов достигает 36 час. При внутривенном введении клофелина максимальный эффект регистрируется через 20 мин, а длительность терапевтического действия составляет несколько часов.
Уровень клофелина в крови больше 1,5 мкг/л считается токсическим. В литературе описаны случаи отравления клофелином, когда его концентрация в плазме превышала терапевтическую более чем в 20 раз. Нормализация уровня препарата в плазме наступала только через 96 часов.

клофелина с центральной и периферической стимуляцией α2-АР
Клофелин угнетает

бульбарные вазомоторные центры, вызывает понижение синтеза и замедляет высвобождение норадреналина в гипоталамусе и стволе мозга.
В многочисленных исследованиях показано действие клофелина на структуры центральной нервной системы, опосредованное опиатными рецепторами. Однако, часть авторов указывает на тесное взаимодействие между α2 - АР и опиатными рецепторами в центральной нервной системе.
Имеются данные о вовлечении серотонин- и дофаминергических путей в механизм действия клофелина. Это возможно обусловлено его действием на пресинаптические α-АР в серотонин- и дофаминергических нервных окончаниях
Есть данные о роли имидазолиновых рецепторов центральной нервной системы в сердечно - сосудистых эффектах клофелина.
При передозировке клофелин может стимулировать и постсинаптические α-1-АР, но воздействие на пресинаптические рецепторы в 10 раз длительнее.
В ряде экспериментальных работ обсуждается возможность прямого действия больших доз клофелина на ионные каналы клеточных мембран, в частности, мембран кардиомиоцитов.

α2-АР мозга, большие дозы клофелина влияют на периферические пресинаптические

α2-АР в окончаниях адренергических нейронов, через которые осуществляется регуляция высвобождения норадреналина. В результате высвобождение норадреналина снижается. При активации клофелином альфа -2- адренорецепторов подходящих к сердцу нервных волокон подавляется выброс норадреналина в синаптическую щель, увеличивается продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода кардиомиоцитов.
В холинергических нервных волокнах сердца стимуляция α-2-АР приводит к увеличению выделения ацетилхолина, что способствует повышению содержания цГМФ и снижению цАМФ в миокарде. В результате угнетаются медленные натриевые каналы пейсмекерных клеток, что снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации, способствует гиперполяризации мембран. Роль водителя ритма переходит к структурам с меньшей частотой спонтанных деполяризаций, менее чувствительным к ацетилхолину. Клинико - электрофизиологическим проявлением такого действия может служить, например, миграция водителя ритма в области синусового узла, синоатриальной зоны, вплоть до синоатриальной и АВ блокады.
Таким образом, появление брадикардии при передозировке клофелина обусловлено несколькими механизмами, следовательно, возможно существование нескольких способов фармакологической коррекции.

нарушениями психической активности. При легких отравлениях больные в сознании,

достаточно хорошо ориентированы в месте и времени, однако при этом отсутствует интерес к окружающей обстановке. Характерно развитие незначительного миоза. Мышечный тонус, сухожильные рефлексы обычно в пределах нормы. При более тяжелых отравлениях отмечается заторможенность, сонливость, как правило, контакт с больными был сохранен. Практически у всех больных зрачок сужен с вялой реакцией на свет. Мышечный тонус у 23% больных снижен, сухожильные рефлексы в пределах нормы. Патологические рефлексы не вызываются. Коматозные состояния II – III стадии регистрируются у 12,4% больных. Сознание при этом отсутствует, но рефлекторная деятельность чаще сохранена. Корнеальный рефлекс сохраняется. Как правило, больные открывают глаза на звук или боль. Регистрируются мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов.

синдром. Судороги носят клонико - тонический характер и имеют

склонность к рецидивированию.
У 3,6% больных отмечается угнетение функции дыхательного центра с развитием апноэ. 28,9% больных амнезируют острый период отравления.
При криминальных отравлениях достаточно часто сонливости предшествует короткий период ярких галлюцинаторных переживаний.
Характерный симптом отравлений клофелином - развитие гипотермии со снижением температуры тела в среднем до 35,8 градуса. Гипотермия регистрируется у 36,1% пациентов.

гипотензии, а в ряде случаев - гипертензии. Отражением нарушений

в системе микроциркуляции является выраженная бледность кожных покровов.
Брадикардия при поступлении регистрируется у 94,4% больных, у 12,2% - синоатриальная блокада II степени. Эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям наблюдаются у 8,9% больных. В таком же проценте случаев встречается атриовентрикулярная (АВ) блокада I степени. Достаточно часто по ЭКГ диагностируется синдром ранней реполяризации желудочков (24,4%).
Реже встречаются АВ блокады II (1,1%) и III (1,1%) степеней, АВ диссоциация (2,2%), блокады разветвлений пучка Гиса (6,7%). Практически все указанные нарушения исчезают на фоне комплексной терапии в течение 24 часов с момента поступления больного.
Синусовая брадикардия сохраняется на вторые сутки у 66,7%, на третьи - у 40% больных.
Редким осложнением является фибрилляция желудочков (1%), наблюдавшаяся нами у наиболее тяжёлых больных на 2 - 3 сутки.

исследовалось электрокардиографическим методом и с помощью диагностической чреспищеводной электрокардиостимуляции.

и проводящей функции, выявляемых при проведении чреспищеводной ЭКС можно

выделить следующие группы больных:
1. Больные с брадикардией, но без признаков угнетения функции СУ и проводимости в СА зоне. Умеренное снижение пропускной способности АВ соединения (т. Венкебаха 120 – 140 в 1 мин). По нашим данным, таких больных 28%.
2. Больные с выраженным снижением пропускной способности АВ соединения (т. Венкебаха 70 – 80 в 1 мин) - 12%. Показатели функции СУ и проводимости в СА зоне в пределах нормы.
3. Больные с признаками токсикогенного угнетения функции СУ, блокадой входа и выхода СА зоны - 60%.
а) сочетание угнетения функции СУ и проводимости в СА зоне (42,7% больных). У наиболее тяжёлых больных величина постстимуляционной паузы достигает 3 с, выявляется изолированная блокада выхода СА зоны.
б) блокада входа и выхода СА зоны (17,3% больных).

от степени тяжести
Г.Н. Суходолова, Е.А. Лужников, М., Медпрактика, 2002.

С. 41-42.

от степени тяжести
Г.Н. Суходолова, Е.А. Лужников, М., Медпрактика, 2002.

С. 41-42.

детей с отравлением клофелином
Г.Н. Суходолова, Е.А. Лужников, М., Медпрактика,

2002. С. 43.

возраста

У больных в возрасте старше 60 лет коматозное состояние

развивается в 67% случаев, нарушения дыхания, требующие ИВЛ – в 19,6%, гипотермия наблюдается у 60% больных, гипертензивная фаза присутствует у 41,2%. Брадикардия наблюдается реже, в 54,9% случаев, у 23,2% больных развивается фибрилляция предсердий. Летальность 9,5%.

ЭФИ сердца у больных с острыми отравлениями (%)
%

сердца у больных с острыми отравлениями (%)
%

сердца у больных с острыми отравлениями (%)
%

математического анализа (% к контрольной группе)

клофелином. Синоатриальная блокада II степени, 1 тип


Рис. 2. ЭКГ

больной К., 2.11.98. Острое отравление клофелином. Синоатриальная блокада II степени, 2 тип.

структуры систолы левого желудочка при отравлениях клофелином неоднозначны. Нами

выделено три основных варианта нарушения гемо- и кардиодинамики при данной форме отравлений.

(45 - 47 ударов в 1 минуту)
ударный индекс

увеличивается в среднем на 15 - 17 %.
увеличение ударного объема полностью нивелирует эффект брадикардии и величина сердечного индекса не отличается от контрольных значений.
Существенных изменений АД max, АД min, САД и УПС не происходит.
ОЦК - на уровне контрольных значений
характерен для больных с криминальными отравлениями клофелином и части лиц с наиболее легкими формами суицидальных отравлений при экспозиции до 10 - 12 часов.
Показатели мозгового кровотока сохраняются на уровне контрольных значений.
Подобные нарушения гемодинамики носят обычно вполне компенсированный характер и являются адекватным ответом на урежение частоты сердечных сокращений.

снижением частоты сердечных сокращений. В отличие от предыдущего варианта,

отмечается не увеличение, а снижение ударного индекса в среднем до 33,5±1,3 мл/м2. Брадикардия и снижение ударного объема приводят к закономерному падению СИ.
Удельное периферическое сопротивление (УПС) при этом повышается на 179,9% по отношению к значениям контрольной группы. Дефицит ОЦК отсутствует. Изменения в фазовой структуре сердечного цикла левого желудочка характеризуются развитием фазового синдрома высокого диастолического давления.
Характерно снижение мозгового кровотока до 35 - 40%.
Второй вариант нарушения гемодинамики отмечается у больных преимущественно с суицидальными отравлениями и экспозицией до 12 - 20 часов.
В условиях выраженной ваготонии имеет место возбуждение периферических альфа-1-адренорецепторов сосудистой стенки.

0,85% пациентов. Отмечается снижение АДmax, АДmin и САД соответственно

на 57,4%, 86,1%, 70,2%. На фоне выраженной брадикардии снижается ударный и сердечный индексы. Отличительной чертой этой группы является снижение удельного периферического сопротивления до 410,8±40,7 дин*с*см-5/м2. Развивается фазовый синдром гиподинамии миокарда.
У пациентов этой группы отмечается снижение объема циркулирующей крови на 15,3%.
Учитывая тот факт, что экспозиция у таких больных превышает 18 - 20 часов, можно предположить, что снижение удельного периферического сопротивления и падение артериального давления связано с уменьшением воздействия на альфа-1- адренорецепторы сосудов

рт.ст.
Компенсированный вариант
Субкомпенсированный вариант
Декомпенсированный вариант
< 70
> 70
> 3
< 3

больных с острыми отравлениями клофелином дыхательные нарушения могут проявляться

различно. Наиболее часто (72,3%) отмечаются умеренно выраженные нарушения бронхиальной проходимости верхних дыхательных путей. При наиболее тяжелых отравления на фоне развития коматозного состояния, аспирационно - обтурационных нарушений, возможны центральные нарушения дыхания (3,6%). В большинстве случаев эти больные относятся к старшей возрастной группе (от 60 лет) и имеют достаточно большую экспозицию (18±3 часа).
При острых отравлениях клофелином имеет место нарушение кислородтранспортной функции крови и развитие циркуляторной гипоксии.

проводится в палате интенсивной терапии. Комплекс диагностических мероприятий у

больных с отравлениями клофелином должен включать электрокардиографию, мониторирование сердечного ритма и гемодинамики, исследование центральной гемодинамики, КОС, токсикохимическое исследование.
Показания к диагностической чреспищеводной электрокардиостимуляции:
ЧСС менее 40 в 1 мин.
Отсутствие эффекта от атропина.
Эпизоды остановки синусового узла при мониторировании ритма.

ч после отравления. Необходима премедикация для профилактики нарушений сердечной

деятельности из-за висцеро - кардиальных рефлексов, связанных с введением зонда в желудок (атропин 0,01 – 0,02 мг/кг),
Энтеросорбция активированным углем в дозе 1 г/кг.
Форсированный диурез.
Хирургические методы детоксикации: метод выбора – гемосорбция.
Показания к хирургическим методам детоксикации:
Коматозное состояние II – III степени.
Судорожный синдром.
Жизнеопасные нарушения ритма и проводимости, а также стойкая длительно сохраняющаяся брадикардия, требующая введения больших доз фармакологических антагонистов.
Невозможность проведения фармакологической антидотной терапии (аллергические или аритмические реакции) или её неэффективность.
Невозможность проведения форсированного диуреза вследствие исходно сниженной насосной функции сердца или ХПН.

должен определяться с одной стороны исходными гемодинамическими нарушениями с

другой способностью выбранных средств корригировать не только гемодинамические нарушения, но нормализовать вегетативный статус, функцию синусового узла, синоатриальной зоны и АВ проводимость. Используются следующие препараты:
Холинолитики – атропин 0,02 мг/кг внутривенно струйно.
Показания:
Брадикардия в сочетании с депрессией синусового узла и синоатриального проведения или без данного сочетания.
Компенсированный вариант гемодинамических нарушений.
Возможные осложнения:
Наджелудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия.
Мерцательная аритмия.
Замедление атриовентрикулярной проводимости.

мг/кг внутривенно струйно или дофамин (добутамин) 5 – 15

мкг/кг в мин. внутривенно микроструйно.
Показания:
Неэффективность атропина в общей дозе 0,04 мг/кг для купирования брадикардии.
Выраженное угнетение пропускной способности АВ соединения.
Второй вариант гемодинамических нарушений (сочетание низкого СИ с высоким УПС) - Дофамин (добутамин) 5 – 7,5 мкг/кг/мин.
Третий вариант гемодинамических нарушений (сочетание низкого СИ и низкого УПС) - Дофамин (добутамин) 12 – 15 мкг/кг/мин или сочетание алупента (5 мкг/мин) и ангиотензинамида (10 мкг/мин).
Возможные осложнения:
Нарушение синоатриальной проводимости, СА блокады II степени (16,7% больных).
Желудочковая экстрасистолия.

с острым отравлением клофелином (в

% относительно контрольной группы)

* - достоверность отличий значений до и после лечения (p<0,05)
** - p<0,01 *** p<0,001

мг/кг внутривенно капельно в 100 мл раствора NaCl 0,9%

за 15 – 20 мин.
Показания:
Брадикардия без депрессии синусового узла и синоатриального проведения.
Компенсированный вариант гемодинамических нарушений.
Необходимость оптимизации экстракардиальной регуляции ритма
Возможные осложнения:
Ишемия миокарда у больных пожилого возраста и с ИБС.

отравлением клофелином и субкомпенсированным вариантом гемодинамических нарушений (профиль №5,

в % к контрольной группе)

* - достоверность отличий значений до и после лечения (p<0,05) ** - p<0,01 *** p<0,001.

декомпенсированным вариантом гемодинамических нарушений (в % к контрольной группе)

* - достоверность отличий значений до и после лечения (p<0,05) ** - p<0,01 *** p<0,001.

состоянии IIБ – III стадии, дыхательных нарушениях.
Коррекция ацидоза.
Электрокардиостимуляция в

чреспищеводном или эндокардиальном варианте.
Показания к электрокардиостимуляции:
остановка синусового узла.
Синоатриальная блокада III степени.
атриовентрикулярная блокада III (эндокардиальная ЭКС).
ЧСС < 40 в 1 мин, при неэффективности средств фармакологической коррекции и снижении артериального давления. На фоне ЭКС возможно проведение гемосорбции.