Слайд 2
Еще со времен Гиппократа существует правило – фармакотерапия
должна быть эффективной и безопасной.
С этой целью, врач должен
овладеть алгоритмом выбора ЛС, режима его дозирования, знать методы оценки эффективности и безопасности ЛС.
Слайд 3
В начала 21 века, многие возлагали надежды на
новые группы лекарств.
Несмотря на то, что применение ЛС
основывается на принципах доказательной медицины (ВОЗ, 2009)., эффективность фармакотерапии составляло 60%.
Растет частота нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов.
В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении стандартной дозы многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокой – развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным.
Слайд 4
Проведено более 100 РКИ Цизаприда с 1978 г.
Регистрация
Цизаприда – 1993 г.
Отмена регистрации FDA – 2000 г.
За
7 лет применения Цизаприда, в широкой клинической практике, было множество сообщений о развитии аритмий по типу «пируэт»: 300 смертельных исходов и более 1000 случаев без летального исхода
Слайд 5
Проведено более 100 РКИ Церивастатина.
Регистрация Церивастатина – 2000
г.
Отмена регистрации FDA – 2002 г.
С 2000 по 2002
годы в клинической практике было зафиксировано более 150 случаев рабдомиолиза с повышеним концентрации церивастатина в плазме крови больных
Слайд 6
ВСАСЫВАНИЕ
МЕТАБОЛИЗМ
ВЫВЕДЕНИЕ
Транспотреры
лекарственных
средств
Ферменты
метаболизма
лекарственных
средств
ЛС
Нами установлено, что концентрация ЛС в плазме зависит
от …
Кукес В.Г. 2003
Генетический
полиморфизм
Совместно применяемые ЛС
Генетический
полиморфизм
Совместно применяемые ЛС
Слайд 7
На активность ферментов метаболизма ЛС могут влиять …
Кукес
В.Г. 2001
Активность
ферментов
метаболизма
лекарственных
средств
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
ФАКТОРЫ
ЛС, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ
ИНДУКТОРАМИ,
ИНГИБИТОРАМИ
Заболевания
Слайд 8
Роль основных изоферментов цитохрома Р-450 в биотрансформации ЛС
Кукес
В.Г. 2001
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP1A2
CYP2C19
74,1%
18,8%
15,8%
8,3%
8,2%
Слайд 9
НАМИ БЫЛА ВЫЯВЛЕНА ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ
ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
(исследование проводилось у 800
человек)
6%
Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004
CYP2C9
CYP2C19
20%
7%
15%
8%
CYP2D6
CYP2А6
Слайд 10
Нами было установлено, что колебание дозы препарата связано
с нарушением метаболизма и выведения лекарства из организма.
В этих
процессах важную роль играют изоферменты цитохрома Р450 и транспортеры.
Снижение их активности может быть вызвано:
Тяжелыми заболеваниями
Другими ксенобиотиками – лекарствами, фруктовыми соками
Генетическим полиморфизмом генов, кодирующих эти белки.
Слайд 11
Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких
больных, которым нельзя не навредить.
E.C. Lambert
Слайд 12
В 1996 молодому человеку 18 лет был прописан
флуоксетин в связи с депрессией
На фоне приема флуоесатина поведение
стало агрессивным (разбил грузовик друга о стену), а на 17 день приема без видимой причине расстрелял отца.
Врачи предположили, что в этот момент у него была высокая концентрация флуоксетина в плазме крови.
Под давлением следствия признал себя виновным и осужден на 60 лет тюрьмы
Информация с сайта Американской ассоциации психиатров http://healthwyze.org/index.php/kurt-danysh.html
Слайд 13
В 2003 стало известно, что флуоксетин может вызывать
агрессивного поведения, что было признано FDA и внесено в
инструкцию
В 2008 осужденному проводится фармакогенетическое тестирование, результат- выявление генотипа CYP2D6*4/*4 («медленный метаболизатор»), что могло быть предрасполагающим факторов к развитию данного побочного эффекта флуоксетина
Дело в процессе пересмотра
Информация с сайта Американской ассоциации психиатров http://healthwyze.org/index.php/kurt-danysh.html
Слайд 14
Фирмой РОШ разработан ДНК-чип, который позволяет определить сразу
до 50 полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19. Он был
создан для выбора антидепрессантов и нейролептиков.
Слайд 15
Синдром Стивенса- Джонсона (эпидермальный некролиз) при применении карбамазепина
ассоциирован с полиморфизмом
HLA-B*1502
Слайд 16
Кровоизлияния в кожу у больной с мерцательной аритмией,
на
фоне применение варфарина в течение 5 дней. Больная имеет
генотип медленного метаболизма по CYP2C9.
Слайд 17
Диагностический набор «ФармакоГЕН-АКГ»- позволяет в условиях ПЦР-лаборатории быстро
и надежно выполнять ФГ тестирование для персонализации дозирования варфарина
(ООО
«Ген» Алкорбио- разработчик и производитель)
Слайд 18
Женщина 67 лет с раком молочной железы
Назначена химотерапия
с тамоксифеном
Длительность ремиссии всего 3 месяца
Слайд 19
Противоопухолевый препарат тамоксифен- пролекарство
Активный метаболит эндоксифен образуется под
влиянием CYP2D6
У медленных метаболизаторов по CYP2D6 (носителей аллеля CYP2D6*4)
снижается скорость образования эндоксифена, что приводит к меньшей длительности периода ремиссии и выживаемости
АКТИВНЫЙ
МЕТАБОЛИТ
Слайд 20
Onco type DX™ представляет собой набор лабораторных тестов
для:
Подтверждения/неподтверждения клинического онкологического диагноза рака молочной железы (РМЖ)
Выявления резистентности,
чувствительности индивидуальной опухоли к набору протвоопухолевых препаратов
Индивидуального подбора наиболее эффективного и потенциально безопасного противоопухолевого препарата
Оценки риска микро-метастазирования (лифогенного и гематогенного) РМЖ
Слайд 21
За цикл работ, посвященных выявлению роли и причины
колебания ЛС в организме человека, наш коллектив получил премию
Правительства РФ в области науки и техники.
Была доказана необходимость применения методов персонализированной медицины для выбора ЛС и их режимов дозирования.
Слайд 22
Что должен сделать Врач, чтобы фармакотерапия была эффективной
и безопасной?
Он должен овладеть методологией персонализированной медицины
Слайд 23
Инновационный метод медикаментозного лечения, на основе знания индивидуальных
генетических и функциональных особенностей пациента.
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА:
Слайд 24
«Каждый больной по различию сложения своего требует особого
лечения. Болезнь одна и та же. Лечить надо не
болезнь а больного».
Профессор
М.Я. Мудров (XVIII век)
Слайд 25
Что тормозит внедрение модели персонализированной медицины в практическое
здравоохранение РФ?
До настоящего времени, не разработаны методы определения активности
изоферментов цитохрома Р-450, однако, это ситуацию можно быстро изменить. Есть подтвержденные данные, что большинство изоферментов участвует в метаболизме многих ферментов, гормонов и малотоксичных лекарственных средств, следовательно, изучив концентрацию этих ЛС и их метаболитов, возможно говорить об активности изофермента, по их соотношению.
Слайд 26
Определение активности изоферментов цитохрома Р-450
Слайд 27
Получена Премия РАМН им. Н.П. Кравкова за лучшую
работу по фармакологии и токсикологии за 2009 за монографию
«Метаболизм
лекарственных средств: научная основа персонализированной медицины»
Слайд 28
Принципы изучения активности цитохрома Р-450
Повышение
активности CYP
Снижение
активности CYP
Снижение
концентрации ЛС
и повышение
концентрации
метаболита
Повышение
концентрации ЛС
и
снижение
концентрации
метаболита
Недостаточная
эффективность
ЛС
Неблагоприятные
побочные
реакции
Кукес В.Г. 2001
Слайд 29
Схема функционирования Центра персонализированной медицины
Сектор 1
Кардиология
Сектор 2
Пульмология
Сектор 3
Эндокринология
…
Врач
ЛПУ
Центральный
сервер
Эксперт-координатор
Лаборатории:
Фармакокинетики,
Фармакогенетики
ОТВЕТ
Экспертная функциональная диагностика
КРОВЬ
При неясном
диагнозе
Слайд 30
Квалифицированные кадры
Что нужно для создания
Центра персонализированной медицины?
1
2
3
Лаборатории:
Фармакогенетики & Фармакокинетики
Формирование компетенций у организаторов здравоохранения
Слайд 31
Но существует Приказ МЗ от 2003 г.
«О
совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», согласно которому в
крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики.
Приказ не выполняется!!!
Для того, чтобы персонализированная медицина «заработала»,
нужно добиться его выполнения!
Слайд 32
По данным литературы, применение фармакогенетического теста, у пациентов,
принимающих Варфарин, позволяет сэкономить до 10000 евро на 100
пациентов
Слайд 33
Персонализированная медицина - это инновационный и наукоемкий инструмент
модернизации системы здравоохранения: повышение эффективности и безопасности фармакотерапии.
ТАКИМ ОБРАЗОМ…
Слайд 34
Выдержки из письма Президента Европейской Ассоциации Клинической фармакологии
и терапии (ЕАКФТ) профессора Ингольфа Каскорби
Персонализированная медицина является быстро
развивающейся дисциплиной, нацеленной на обеспечение объективной научной основы изучения индивидуальных различий в реакции на медикаменты.
Усилия профессора В.Г. Кукеса гармонизируются с рекомендациями американского административного органа по продовольствию и медикаментам (FDA).
Усиление роли клинической фармакологии и создание генетически обоснованных алгоритмов персонализированной медицины, повысит эффективность и безопасность фармакотерапии.
Слайд 35
Выдержки из письма заслуженного профессора Каролингского университета Стокгольма,
бывшего председателя Нобелевской Ассамблеи Каролингского университета
профессора Фольке Шолквеста
1. Направление
персонализированной медицины является приоритетным в Европе на сегодняшний день.
2. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) приоритетно развивает фармакогенетику и стремится поддерживать научные центры, которые работают на международном уровне. Лаборатория профессора Кукеса В.Г. является одним из таких центров, и я искренне желаю и поддерживаю её непрерывный рост и развитие.
Слайд 36
ЛУЧШЕ ЧЕЛОВЕК БЕЗ ДЕНЕГ, ЧЕМ ДЕНЬГИ БЕЗ ЧЕЛОВЕКА