Презентация на тему Реєстрація лікарських засобів. Фармацевтична розробка

експертиз ЛЗ і відповідної НТД, які проводяться компетентними органами

(організаціями) та визначеними для цього державними регуляторними органами для отримання реєстраційного посвідчення на ЛЗ та внесення цього ЛЗ в Державний реєстр країни, на ринку якої працює виробник.
Заявник (власник реєстраційного свідоцтва) - юридична або фізична особа, яка несе відповідальність за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу в порядку, встановленому законодавством.

які стосуються матеріалів доклінічного вивчення, клінічних випробувань лікарського засобу

та їх експертиз; фармакопейної статті або матеріалів, які стосуються методів контролю якості лікарського засобу, проекту технологічного регламенту або даних про технологію виробництва; зразків лікарського засобу і його упаковки; інших матеріалів, які характеризують ефективність, безпечність і якість лікарського засобу.
(Наказ МОЗ України від 26.08.2005 № 426)

Власник ліцензії на виробництво зобов'язаний виробляти лікарські засоби так, щоб забезпечити їхню відповідність своєму призначенню, вимогам реєстраційного досьє.
(Керівництво 42-01-2001, Належна виробнича практика)

РЕЄСТРАЦІЙНЕ ДОСЬЄ

експертиза ВР/СВРО

Зовнішня (державна) експертиза в РО

даних досьє на відповідність останнім фармакопейним та ін. регуляторним

вимогам)*.
*СРП «Експертиза та формування реєстраційного досьє» (AR.RD.RA. Req. Exp.01. SOP).

Мета - підвищити якість РД, що означає:

Скоротити час реєстрації ЛЗ;
Скоротити грошові витрати підприємства;
Зменшити кількість змін після реєстрації.

2 (розділ 2.3) і Модуль 3.
При перереєстрації: Комплект

документів у відповідності з вимогами Наказу МОЗ України № 426 от 26.08.2005 (доп.15).

Передача документів з СР у ВР
При реєстрації: Модуль 2 (розділи 2.4, 2.5, 2.6, 2.7) і Модуль 4 та 5.
При перереєстрації: PSUR, проект інструкції по медичному застосуванню, зведені дані виробника про стан безпеки медичного застосування ЛЗ.

Спеціаліст по реєстрації складає Акт передачі/приймання документів з СР/ДЦ у ВР/СВРО (обов'язково: дати і підписи).

Внутрішня експертиза РД (2)

закривати інформацію.

Текст і таблиці повинні бути з полями.

Рекомендується використовувати

шрифт з розміром кеглю 12.

Акроніми і скорочення необхідно вказувати в місці їх першого згадування в тексті кожного модуля.

Рекомендується використання окремої нумерації томів в кожному модулі.

днів,
- при перереєстрації - 3 дні,
- при внесенні змін

в РД - 2 дні.

Після закінчення експертизи спеціаліст по реєстрації ВР складає Звіт про результати внутрішньої експертизи.

У випадку наявності зауважень ВР передає досьє на доробку спеціалістам ДЦ і СР. Термін виправлення зауважень 5 днів.

Терміни внутрішньої експертизи РД

внутрішньої експертизи матеріалів РД (Формат ЗТД)
ГЕПАЦЕФ КОМБІ , порошок

для розчину для інєкцій по 2 г у флаконах
Назва, лікарська форма, сила дії (форма упаковки)
_________________________ __________________________________
Дата надходження РД у ВР ( дд / мм / рр ) Дата завершення внутрішньої експертизи ( дд / мм / рр )

Матеріали, передані з ДЦ і СР, доповнюються :

- При реєстрації: Модуль 1 і 2 (Розділи 2.1 і 2.2.).
- При перереєстрації і внесенні змін: Заявки і супровідні документи.

Сформоване РД передається для візування начальнику СВРО і директору ДІіР на затвердження.

Затверджене досьє передається менеджеру по реєстрації СВРО для подання в РО.

Наказу №426)

При реєстрації не більше 210 днів
При перереєстрації не

більше 90 днів
При внесенні змін не більше 60 днів

(за виключенням часу знаходження матеріалів на доробці у заявника)

(1)

Первинна

експертиза заявки на предмет винесення мотивованого заключення про можливість реєстрації (перереєстрації) ЛЗ.
За її результатами складається угода про проведення експертизи, вартість якої визначається у встановленому порядку, в залежності від типу заявки.

Попередня експертиза, метою якої є перевірка відповідності наданих реєстраційних матеріалів, встановленим вимогам з точки зору повноти обєму і правильності оформлення. Термін проведення 15 днів.
При наявності зауважень заявник може допрацювати РД у відповідності з зауваженнями ДФЦ протягом 90 календарних днів у випадку реєстрації і 15 календарних днів у випадку перереєстрації.

Спеціалізована оцінка реєстраційних матеріалів та результатів додаткових експертиз (досліджень) ЛЗ з метою складання мотивованих висновків відносно безпеки і якості ЛЗ і рекомендації або не рекомендації його до державної перереєстрації

Спеціалізована експертиза
РО мають право :
прийняти рішення про проведення

додаткової експертизи даних, наведених у реєстраційних матеріалах, на їх відтворюваність;
Вимагати надання додаткових матеріалів відносно ефективності, безпеки і якості лікарського засобу (інструкцію для медичного застосування, PSUR, МКЯ і т.д.)

При отриманні від РО зауважень до реєстраційних матеріалів спеціаліст ВР протягом 1 дня робить запит у відповідні підрозділи, проводить експертизу внесених зауважень і протягом 10 днів надає відповідь у РО (СРП AR.RD.RA.Req.01.SOP).
При непредставленні протягом 90 днів в ДФЦ допрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, ЛЗ знімається з розгляду.

При відсутності зауважень ЛЗ отримує рекомендації, відносно реєстрації/перереєстрації і вноситься в проект Наказу МОЗ (термін підписання 1 міс.) .

Мета і терміни експертизи РД в регуляторних органах (1)

«старт» робіт по введенню реєстраційних документів.
Після підписання Наказу Менеджер

по реєстрації отримує реєстраційні документи в РО та інформує менеджерів корпорації. ВР готує Наказ про введення в дію комплекту реєстраційних документів по підприємству (СРП AR.RD.RA. Req. 05. SOP «Порядок введення в дію реєстраційних документів»).

Порядок введення реєстраційної документації

розробка)

– EMEA/СHМР/167068/2004 – ICH (ICH Topic Q8). – May

2006. – 9 p. 2. Настанова 423.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка / М. Ляпунов, В. Георгієвський, О.Безугла та ін. – Київ, МОЗ України, 2004. – 16 с. 3. Note for Guidance on Quality of Modified Release Рroducts: A: Oral Dosage Forms. B: Transdermal Dosage Forms. Section 1 (Quality). –СPMP/QWP/604/96. – 1999. – 15 p. 4. Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products. – EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 corr. – London, 16 February 2005. – 25 p. 5. Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products. – CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00). – 30 March 2006. – 11 p. 6. Настанова 423.2:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності. - Київ, МОЗ України, 2004. – 38 с. 7. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС/Под ред. А.В.Стефанова и др. – К.:МОРИОН, 2002. – 256 с.

Review of Chemistry, Manufacturing, and Control Information (…). Johnson&Johnson.

Drug Development and Industrial Pharmacy. Vol. 29, № 9, pp. 939-958, 2003.

В.Т. Чумак, О.П. Баула, Гос. Фармакологический центр МЗ Украины. Фармацевтическая разработка – залог качества генерических лекарственных препаратов. «Фармацевтическая промышленность», Москва, 2/2007, с. 30-34

А.П. Мешковский. Фармацевтическая разработка – связь с валидацией. Фармация, Москва, 1/2008, с.

(ICH Q8) лікарських засобів у взаємозв'язку з структурними елементами

реєстраційного досьє (CTD);

2) зрозуміти принципово які зміни у підходах до фармрозробки відбулись останнім часом і в чому полягають відмінності традиційної і «нової» регуляторних культур.

базуватись на декількох складових:
на загальному методологічному підході до фармацевтичної

розробки (ICH Q8);
на вимогах до якості ЛЗ;
на медично-біологічних вимогах до ЛЗ;
на принципах і правилах забезпечення якості, зокрема - GMP;
на сучасному науковому рівні знань, який може включати результати власних фундаментальних досліджень і дані літератури;
на вичерпній інформації про діючі речовини, викладеній у Drug Master File (DMF);
на широкому асортименті допоміжних речовин і науковому підході до їх застосування.

Компоненти лікарського препарату
1.1. Лікарська речовина
1.2. Допоміжні речовини
2. Лікарський препарат
2.1.

Розробка складу
2.2. Надлишки
2.3. Фізико-хімічні і біологічні властивості
3. Розробка виробничого процесу
4. Система контейнер/пакувальний елемент
5. Мікробіологічні властивості
6. Сумісність

По суті, це структура розділу 3.2.Р.2 «Фармацевтична розробка» модуля 3 реєстраційного досьє в форматі CTD, що частково дає відповідь на питання: «Навіщо потрібна фармацевтична розробка?»

Ні в одній цивілізованій країні лікарський препарат неможливо зареєструвати без звіту про фармацевтичну розробку, оскільки вона є структурним елементом реєстраційного досьє.

речовина
3.2.S.1. Загальна інформація
3.2.S.2. Виробництво
3.2.S.3. Характеристики
3.2.S.4. Контроль діючої речовини
3.2.S.5.

Стандартні зразки або речовини
3.2.S.6. Система пакування/укупорка
3.2.S.7. Стабільність
3.2.Р. Лікарський засіб
3.2.Р.1. Опис і склад
3.2.Р.2. Фармацевтична розробка
3.2.Р.3. Виробництво
3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин
3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу
3.2.Р.6. Стандартні зразки і речовини
3.2.Р.7. Система пакування/укупорка
3.2.Р.8. Стабільність

Common Technical Document

* Додаток 3 Наказу № 426 від 02.08.2005

досьє «Фармацевтичня розробка»
повинен містити інформацію,

яка б переконливо продемонструвала, що вибрана лікарська форма, запропонований склад і технологія виробництва препарату, задовольняють мету і цілі, вказані в заявці.
CTD 3.2.Р2.1 Компоненти лікарського засобу
Діючі речовини (CTD 3.2.Р.2.1.1)
- обгрунтування вибору;
- дані про сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами;
- фізико-хімічні характеристики (розчинність, проникність, поліморфізм, розмір частинок, хіральність і т.д.)
Допоміжні речовини (CTD 3.2.Р.2.1.2)
- обгрунтування вибору;
- обгрунтування функцій;
- дані про сумісність допоміжних речовин

- резюме по розробці складу і вибору лікарської форми;

- відмінності між кожним складом

Надлишки (CTD 3.2.Р.2.2.2)

Фізико-хімічні параметри і біологічні властивості (CTD 3.2.Р.2.2.3)

Технологічний процес (CTD 3.2.Р.2.3)
Обґрунтування вибору і оптимізація технологічного процесу;
Визначення критичних стадій і критеріїв прийнятності процесу виробництва;
Встановлення вимог до валідації;
Інформація про контроль в процесі виробництва;
Обґрунтування показників якості в специфікації готового лікарського засобу

CTD 3.2.Р.2 Фармацевтична розробка (2) Pharmaceutical Development

відповідної якості + такий процес його виробництва, щоб постійно

випускати продукцію із заданими функціональними характеристиками.

Якість (відповідність ЛЗ своєму призначенню) не може бути перевірене в ГЛЗ, якість повинна бути закладена при розробці.
«Якість цілеспрямовано «вбудовується» в препарат, а не тестується» (ICH Steering Committee, 18 November 2004. Pharmaceutical Development Q8)

Інформація і знання, отримані в ході фармрозробки - основа для встановлення простору проектних параметрів (Design Space), специфікацій і виробничого контролю, а також для управління ризиками.

багатофакторна комбінація і взаємодія вхідних змінних, а також параметрів

процесу, при яких доведено забезпечення якості.
Процесно-аналітична технологія (process analytical technology – PAT) – це система планування, аналізу и контролю виробництва шляхом періодичних вимірювань критичних показників якості і функціональних характеристик сировини, оброблюваних матеріалів і процесів з метою забезпечення якості ГЛЗ.

Стійкість процесу (process robustness) – здатність процесу допускати мінливість у матеріалах, а також зміни процесу та обладнання без негативного впливу на якість.

* ICH Steering Committee, 18 November 2004. Pharmaceutical Development Q8

2007 Regulatory Aspects of Product Development ICH Process Q8,

Q9, Q10

в межах схваленого простору дизайну, описаного в досьє, без

подальшого розгляду ;

• Скорочення заявок на зміни заявлених реєстраційних умов;

• Перевірка якості в реальному часі веде до скорочення випробувань при випуску кінцевого продукту.

неперервного вдосконалення процесів і якості продукції:

Для покращення процесів застосовується

цикл PDCA:
Плануй (Plan) → Роби (Do) →
→ Перевіряй (Check) → Впливай (Act)

Післе того, як цикл PDCA пройдемо декілька разів, варіабельність процесів знижується і їхні результати обовязково покращуються.

Система
менеджменту
якості
Політика якості
Підвищення
якості
Відповідальність
керівництва
Розробка
і впровадження
Планування
якості
Управління
ризиками якості
Скарги, відгуки
Випуск, зберігання і
розподіл
Документація

Самоінспекції/аудит

Контроль змін

Контракти

Кадри, підготовка

Відбір поставників, закупівля

Управління матеріалами

Приміщення, обладнання

Виробництво

Моніторинг, контроль

Найбільш важливе –
об'єднання
функцій в єдине
ціле

Елементи
системи
якості

Елементи
GMP