Слайд 2
Распределение больных по этиологии болезней печени в отделении
гепатологии (n=574)
n=259
45.2%
n=130
22.6%
n=30
5.2%
Аутоиммунные
болезни печени
n=124
21.7%
Прочие болезни печени и
желчевыводящих путей
Вирусные заболевания
печени
Алкогольная болезнь печени
Метаболические
болезни печени
n=7, 1.2%
Криптогенные
гепатиты и циррозы
n=24, 4.1%
HCV / HBV
Алкоголь
n=77, 20.1%
HCV
Алкоголь
n=50, 71.4%
М.В. Маевская и соавт, 2005
Слайд 3
Распределение больных циррозом печени
(n=183, 31.8%) по этиологии
Алкогольный
ЦП, n=74
39.7%
Вирусный ЦП
n=37
19.9%
Криптогенный ЦП
n=13, 4.9%
n=4, 2.6%
Прочие
n=8, 4.3%
ЦП в
исходе АИГ
ПБЦ
n=51, 27.%
HCV/HBV
n=17,
22.9%
М.В. Маевская и соавт., 2005
Слайд 4
АБП в МКБ-10
Алкогольная болезнь печени (К70)
К70.0 Алкогольная жировая
дистрофия печени
К70.1 Алкогольный гепатит
K70.2 Алкогольный фиброз и склероз печени
K70.3
Алкогольный цирроз печени
K70.4 Алкогольная печеночная недостаточность
K70.9 Алкогольная болезнь печени неуточненная
Слайд 5
Гепатотоксическая доза алкоголя
40-80 г абсолютного этанола в сутки:
- 100-200 мл водки (40 об.%)
-
400-800 мл сухого вина (10 об.%)
- 800-1600 мл пива (5 об.%)
Сообщаемое количество
Для мужчин (женщины >20 г/сут)
При отсутствии дополнительных факторов риска
Для развития АБП требуется, как правило, не менее 5 лет
Понятия «алкоголизм» и «алкогольная болезнь печени» неоднозначны
Слайд 6
Циррозогенные дозы алкоголя
(без учета других факторов риска)
Penquignot G.
Die Role des alcohols bei des aethiologie
von leberzir-rosen in
frankreich //
Med. Wschr. – 1961. – Bd. 103. – S. 1464-1471.
Слайд 7
Окисление этанола
CH3-CH2-OH + НАД+
CH3-CHO + HАД·Н + H+
Алкогольдегидрогеназа (АДГ)
Ц и
т о з о л ь (желудок, печень)
CH3-CHO + НАД+ + Н2О CH3-CHOОН + НАД·H + H+
Альдегиддегидрогеназа (АлДГ)
М и т о х о н д р и и (печень)
Слайд 8
Пути метаболизма этанола
Этанол
Гладкий эндоплазматический
ретикулум
М Э О С
Ацет
альдегид
НAДФ·H +
H+ + O2
НAД·Ф+ + 2H2O
Ацетат
Ацетил
СоА
Цикл
Кребса
Альдегид
дегидрогеназа
НAД+ НAД·H + H+
Алкогольдегидрогеназа
НAД+ НAД·H + H+
цитозоль
Kuntz E., Kuntz H-D, 2008
Слайд 9
На долю МЭОС приходится 10-15% общей активности этанолокислительных
систем
Можно ли ее игнорировать?
Активность цитохрома Р450 2Е1 (основного компонента
МЭОС) при регулярном употреблении алкоголя может возрастать в 7 раз
Цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме парацетамола, нитрозаминов и других соединений
У лиц, злоупотребляющих алкоголем, происходит повышенное образование токсических метаболитов ксенобиотиков (NAPQI и др.), что повышает риск тяжелого поражения печени
Слайд 10
Влияние пола на развитие АБП
У женщин в сравнении
с мужчинами АБП развивается при употреблении меньших количеств алкоголя
Низкая активность желудочной АДГ
Повышение чувствительности купферовских клеток
к эндотоксинам под действием эстрогенов:
транспорта эндотоксинов через кишечную стенку;
экспрессии рецепторов к эндотоксинам (CD14)
секреции TNF клетками Купфера
Слайд 11
Эстрогены повышают экспрессию CD14 на клетках Купффера
эстрогены
повышенная проницаемость
кишечной стенки у больных АБП
CD 14
(рецептор к ЛПС)
КК
TNFα
Слайд 12
Роль питания в патогенезе АБП
1. Дисбаланс нутриентов
Избыток жиров
Недостаток
белков
Недостаток углеводов
Недостаток витаминов
2. Тотальная трофологическая недостаточность
3. Избыточная масса тела/ожирение
Слайд 13
Генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме этанола
Низкая активность
желудочной АДГ
Высокая активность печеночной АДГ
Низкая активность АлДГ (аномальный изофермент
АлДГ 2*2 у 50% лиц монголоидной расы)
Результат – накопление ацетальдегида
Полиморфизм адипонутрина – PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain containing 3): связь с риском развития АБП и тяжелых ее форм
Метаанализ
не подтвердил
ассоциацию
Слайд 14
Факторы риска развития тяжелых форм АБП
Цирроз (5-15%)
Гепатит (10-40%)
Алкоголь
(количество
+ время)
Дисбаланс
нутриентов
Трофологическая
недостаточность
Вирусы гепатитов В и С
Женский пол
Генетические
факторы
Слайд 15
Факторы риска развития АБП
У женщин риск АБП в
2 раза выше
- низкая активность желудочной
АДГ, повышенная экспрессия CD14 на клетках Купффера, большее содержание жировой ткани, зависимость всасывания алкоголя от фазы цикла
Употребление пива или крепких напитков по сравнению с вином повышает риск АБП в 2,5 раза
Ежедневный прием алкоголя по сравнению с употреблением по выходным опаснее в 2,5 раза
При употреблении 15 и более порций алкоголя в нед риск смерти от болезни печени составляет:
- 3.16 для лиц с нормальным/пониженным весом
- 7.01 для лиц с избыточным весом
- 18.9 для лиц с ожирением
Becker et al. 2002, Hatton et al. 2009 , Barclay et al. 2010
Слайд 17
Клинические формы АБП
Стеатоз
Гепатит
- тяжелый
- средней тяжести
3. Цирроз
Слайд 18
Диагностика АБП
Алкогольный анамнез
Оценка динамики на фоне абстиненции
Клиническое исследование
Лабораторные
показатели
Гистологическое исследование
Слайд 19
Алкогольный анамнез
Сбор анамнеза нередко затруднен – сообщаемое количество
употребляемого алкоголя может быть меньше реального в десятки раз
Во
многих случаях требует расспроса родственников пациента
Желательно использование специальных анкет
Слайд 20
Стигмы алкогольной болезни
Facies alcoholica
Тремор рук, век, языка
Атрофия мышц
плечевого пояса
Яркие телеангиэктазии
Гинекомастия
Полинейропатия
Гепатомегалия >> спленомегалия
Поражение других органов-мишеней (поджелудочная железа,
сердце, почки, центральная и периферическая нервная система)
Изменения поведения
Слайд 21
Лабораторные показатели
Макроцитоз эритроцитов
Лейкоцитоз
-ГТ (со значительным снижением на
фоне абстиненции)
АСТ > АЛТ
IgA
углеводдефицитного трансферрина
(УДТ)
Слайд 22
Диагностическая точность лабораторных показателей
ГГТ обычно >4 ВЛН;
снижается при выраженном фиброзе
АСТ/АЛТ >2 у 70%
Комбинация
АЛТ/АСТ, ГГТ, MCV, IgA, УДТ: чувствительность и специфичность >90%
Mueller 2012
Слайд 23
Признаки тяжелого АГ
Желтуха
Лихорадка
Гепатомегалия
Анорексия
Коагулопатия
Энцефалопатия
Лейкоцитоз
АСТ/АЛТ >2
Анамнестические данные:
- употребление больших количеств
алкоголя в последнее время
- быстрое ухудшение клинико-лабораторных показателей
Слайд 24
Индекс Мэддрей
Дискриминантная функция Maddrey (DF):
DF = 4,6 X
(ПВпациента – ПBконтрольное) +
сывороточный билирубин в мг%
У больных со
значением DF >32 вероятность летального исхода во время текущей госпитализации составляет 30-50%
- показатель тяжелого течения АГ
Слайд 25
Клинические варианты течения АГ
Латентный
Желтушный
Холестатический
Фульминантный
Часто развивается на фоне цирроза
(acute-on-chronic liver failure, острая печеночная недостаточность на фоне хронической)
Четкая
граница между острым и хроническим алкогольным гепатитом отсутствует, поэтому для клинициста важно:
- установить этиологию гепатита
- определить степень его тяжести
Слайд 26
Фатальные осложнения тяжелого АГ – частые и
редкие
Печеночная недостаточность
Бактериальная инфекция
Гепаторенальный синдром
Другие:
- кровотечение
-
жировая эмболия
- кетоацидоз
Слайд 27
Отдаленный прогноз при тяжелом алкогольном гепатите
(у выживших без
исходного цирроза)
Если бросил пить:
- цирроз у 15-20%
- 2-летняя выживаемость 90%
Если продолжает пить:
- цирроз у 40%
- 2-летняя выживаемость 15%
Kuntz 2008
Слайд 28
Классификация тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью (Child-Pugh)
Слайд 29
Гистологическая картина АБП
Жировая дистрофия
Воспалительная инфильтрация со значительной примесью
ПЯЛ
Перивенулярный фиброз
Тельца Мэллори
Слайд 30
Лечение АБП
Абстиненция
Средства для лечения зависимости
Коррекция трофологического статуса
Преднизолон
Антицитокиновые препараты
Гепатопротекторы
Лечение
осложнений
Трансплантация печени
Слайд 31
Рекомендации международных гепатологических ассоциаций по лечению АБП
Любая стадия
Гепатит
тяжелого течения
Декомпенсированный цирроз
Абстиненция
Коррекция трофологического статуса
Преднизолон
Лечение
осложнений
Трансплантация
печени
Слайд 32
Средства для лечения алкогольной зависимости
Налтрексон
-
антагонист опиоидных рецепторов
Акампрозат
- блокатор кальциевых каналов в
ЦНС; повышает церебральную концентрацию глутамата, таурина и ГАМК
Гамма-гидроксибутировая кислота
- алкоголь-миметическое действие
Топирамат
- активатор ГАМК-рецепторов
Флуоксетин
- селективный ингибитор обратного захвата серотонина
Баклофен
- агонист ГАМК-рецепторов; единственный препарат с доказательствами эффективности и безопасности у больных АГ и циррозом
Avanesyan, Runyon 2010; Addolorato 2012
Слайд 33
Лечение АБП
Коррекция трофологического статуса
Энергетическая ценность диеты должна быть
не менее 2000 ккал в сутки с содержанием белка
1,5 г на 1 кг массы тела
- при печеночной энцефалопатии ограничение белка только в случае индивидуальной непереносимости!
При анорексии – зондовое или парентеральное питание
Слайд 34
Лечение АБП
Преднизолон
Только при тяжелом АГ (DF ≥32)
40 мг
преднизолона per os (!) 4-6 нед
Выживаемость больных тяжелым АГ
в текущую госпитализацию повышается ~ в 2 раза
Единственное противопоказание – неконтролируемая бактериальная инфекция
Слайд 35
Сывороточный билирубин – важнейший прогностический критерий эффективности терапии
Снижение
билирубина ≥25% на 6-9й день лечения ГКС
-
летальность на 28й день 0%
- летальность на 56й день 11,1%
Отсутствие снижения билирубина ≥25% на 6-9й день лечения ГКС
- летальность на 28й день 36,8%
- летальность на 56й день 57,9%
Слайд 36
Лечение АБП
Антицитокиновые препараты
Инфликсимаб (человеческие + мышиные антитела к
TNFα) и этанерсепт (анти-TNFα + Fc-фрагмент IgG1) – не
продемонстрировали достаточный профиль безопасности
Пентоксифиллин (ингибитор синтеза TNFα) – в дозе 1200 мг/сутснижает вероятность развития ГРС
- влияние на выживаемость (?)
Слайд 37
Лечение АБП
Гепатопротекторы (?)
Адеметионин
L-орнитин-L-аспартат
Глицирризиновая кислота
Урсодезоксихолевая кислота…
Слайд 38
Адеметионин при алкогольном циррозе
123 пациента с алкогольным циррозом
- 75 чел. – класс А по
Чайлду-Пью
- 40 чел. – класс В по Чайлду-Пью
- 8 чел. – класс С по Чайлду-Пью (исключены из окончательного анализа)
У 84% цирроз подтвержден гистологически
Одинаковое количество пациентов в группах продолжали употребление алкоголя
62 пациента получали адеметионин (400 мг 3 р/д per os), 61 – плацебо в аналогичной дозировке 2 года
Mato 1999
Слайд 39
Mato 1999
Влияние лечения адеметионином на выживаемость
больных алкогольным циррозом
Слайд 40
Динамика трансаминаз у больных циррозом печени на фоне
перорального применения L-орнитин-L-аспартата
Грюнграйф К., Ламверт-Бауман Дж., 2004
Слайд 41
Лечение осложнений
Бактериальные инфекции – цефотаксим, цефтриаксон; амоксициллин/клавуланат, триметоприм/сульфометоксазол
(лечение); норфлоксацин (профилактика)
Асцит – верошприрон, фуросемид, альбумин; парацентез;
TIPS
ВРВ пищевода и желудка – анаприлин, карведилол; эндоскопическое и хирургическое лечение
Печеночная энцефалопатия – лактулоза,
L-орнитин-L-аспартат
Гепаторенальный синдром – терлипрессин, альбумин, MARS, трансплантация печени
Слайд 42
Медико-социальная экспертиза
Показание для направления на МСЭ – цирроз
печени
Инвалидность:
- 3-я группа – класс А по
Чайлду-Пью
- 2-я группа – класс В по Чайлду-Пью
- 1-я группа – класс С по Чайлду-Пью
Реабилитация:
- лечение алкогольной зависимости
- лечение осложнений
