Слайд 2
История открытия
В 20-е годы XX века американские ученые
Литтл (G.D. Little) и Снелл (G. Snell) c соавторами
установили существование более 30 генетических локусов, различие в которых приводит к отторжению трансплантатов.
Они обозначили их как локусы гистосовместимости (H-локусы)
Слайд 3
История открытия II
Одновременно с Литтлом и Снеллом английский
иммунолог Горер (P. Gorer) решил аналогичную проблему при изучении
групп крови у мышей.
В 1948 году в совместной работе Снелла и Горера описан локус гистосовместимости, связанный с наиболее сильным отторжением. Он был назван H-2.
Слайд 4
История открытия III
В 60-е годы французский иммуногематолог Доссе
(J. Dausset) описал несколько лейкоцитарных антигенов у человека, сходных
с продуктами локусов H-2. Открытый генетический комплекс получил название HLA.
Позднее аналогичные комплексы были обнаружены у всех исследуемых млекопитающих и птиц и были названы MHC.
Слайд 5
Обозначения системы гистосовместимости человека и разных видов животных
H-2
(mouse leukocyte antigen)
HLA (human leukocyte antigen)
SLA (swine leukocyte antigen)
FLA
(feline, cat leukocyte antigen)
BoLA (bovine leukocyte antigen)
DLA (dog, canine leukocyte antigen)
RLA (rat leukocyte antigen)
MHC (Major Histocompatibility Complex) – универсальное название системы гистосовместимости
Слайд 6
Главный комплекс гистосовместимости -
комплекс тесно сцепленных генетических локусов,
а также их белковых продуктов, отвечающих за развитие иммунного
ответа и синтез трансплантационных антигенов.
Слайд 7
Основные физиологические функции ГКГ
Обеспечение взаимодействия клеток организма
Обеспечение процессинга
(переработки) и презентации пептидов – индукторов и мишеней иммунного
ответа
Распознавание собственных, измененных собственных и чужеродных клеток => запуск и реализация иммунного ответа против носителей генетической чужеродности
Поддержание иммунологической толерантности (в том числе во время беременности)
Участие в позитивной и негативной селекции T-лимфоцитов
Создание генетического разнообразия и обеспечение выживаемости вида
Слайд 8
Основные свойства MHC
Полигенность (открыто более 200 генов, входящих
в состав главного комплекса гистосовместимости)
Полиморфность (для значительной части генов
системы гистосовместимости существуют множественные аллельные варианты)
Кодоминантность (в гетерозиготном состоянии проявляются оба аллельных варианта)
Высокая гетерозиготность
Слайд 9
Современная карта генов
главного комплекса гистосовместимости человека
Слайд 10
Строение генов системы HLA
У человека гены главного комплекса
гистосовместимости расположены в коротком плече 6 хромосомы (6p).
Слайд 11
Схема расположения генов системы HLA и H-2
Гены HLA
расположены в коротком плече 6 хромосомы
Слайд 12
Полиморфизм генов MHC
Для генов, входящих в регионы MHC
I и MHC II характерна чрезвычайно высокая степень полиморфности.
В первую очередь это относится к генам HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR.
Некоторые гены могут быть представлены несколькими сотнями аллельных вариантов (на уровне популяции, а не отдельной особи!)
Слайд 14
Allelic Forms of MHC Genes Are Inherited
in Linked
Groups Called Haplotypes
АЛЛЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ
ГЕНОВ МНС
НАСЛЕДУЮТСЯ КОДОМИНАНТНО КАК СЦЕПЛЕННЫЕ
ГРУППЫ,
НАЗЫВАЕМЫЕ
ГАПЛОТИПАМИ
Один гаплотип от матери, другой от отца
Слайд 15
Наследование HLA гаплотипов в типичной семье
родители
потомки
Слайд 16
Кодоминантное наследование аллелей МНС
Слайд 17
Функция гена – хранение информации о структуре белка
ДНК
РНК
Белок
Слайд 18
Схема расположения генов системы HLA
Слайд 20
Продукты генов MHC I
Располагаются на клеточной мембране (трансмембранный
гликопротеин)
Представляют из себя гетеродимер (белок состоит из 2 разных
субъединиц)
α-цепь заякорена в мембране и включает в себя 3 домена (α1, α2, α3)
β-цепь (β2-микроглобулин) с мембраной не связана, прикреплена к α-цепи нековалентно
β2-микроглобулин не полиморфен и кодируется генами, расположенными в 15 хромосоме
Домен α3 и β-цепь по структуре относятся к суперсемейству иммуноглобулинов
Домены α1 и α2 образуют особую структуру – щель/бороздку Бьоркмана
Слайд 21
Локализация белковых продуктов генов MHC I
Продукты генов MHC
I класса экспрессируются (располагаются) на мембранах ВСЕХ соматических клеток.
Исключение
составляют эритроциты (лишены ядра) и клетки ворсинчатого трофобласта (обеспечение толерантности к плоду; на трофобласте экспрессированы неклассические молекулы MHC I).
Слайд 22
Схема расположения генов системы HLA
Слайд 24
Продукты генов MHC II
Располагаются на клеточной мембране (трансмембранный
гликопротеин)
Представляют из себя гетеродимер (белок состоит из 2 разных
субъединиц)
α-цепь и β-цепь заякорены в мембране и включает в себя по 2 домена (α1, α2 и β1, β2, соответственно)
Домен α2 и β2 по структуре относятся к суперсемейству иммуноглобулинов
Домены α1 и β1 образуют особую структуру – щель/бороздку Бьоркмана
Слайд 25
Локализация белковых продуктов генов MHC II
Продукты генов MHC
II класса постоянно экспрессируются на мембранах антигенпредставляющих клеток (дендритные
клетки, макрофаги, B-лимфоциты).
Молекулы MHC II могут присутствовать на мембранах нейтрофилов, тучных клеток, базофилов, эозинофилов, при стимуляции появляются на эпителии и эндотелии.
Слайд 26
Схема расположения генов системы HLA
Слайд 27
MHC III
Гены, относящиеся к региону MHC III кодируют:
Некоторые
компоненты комплемента (C2, С4)
Белки теплового шока
Цитокины семейства факторов некроза
опухоли (ФНО)
Продукты этих генов не полиморфны и не имеют прямого отношения ни к гистосовместимости, ни к презентации антигена
Слайд 28
Щель Бьоркмана
предназначена для встраивания в нее антигенного пептида
У
MHC I класса
Образована доменами α1 и α2
Закрытая («вмятина»)
Вмещает пептид
размером 8-10 а.о.
Встраиваемый пептид имеет эндогенное происхождение
У MHC II класса
Образована доменами α1 и β1
Открытая («канавка»)
Вмещает пептид размером 12-25 а.о.
Встраиваемый пептид имеет экзогенное происхождение
Слайд 30
=
=
Антигенный пептид
Антигенный пептид
Молекулы MHC содержат антигенный пептид
Слайд 31
Размещение антигенного пептида в щели Бьоркмана
Слайд 32
Презентация антигена молекулой MHC I
Слайд 33
Презентация антигена молекулой MHC II
Слайд 34
Феномен двойного распознавания –
одновременное взаимодействие (распознавание) T-клеточного
рецептора (TCR) с антигенным пептидом и молекулой MHC.
TCR распознает
комплекс АГ+MHC
Слайд 35
Процессинг антигена –
переработка антигена (расщепление на пептиды)
и соединение с молекулой MHC
Слайд 38
Типирование по HLA
Принципиально выделяют 2 подхода:
Фенотипирование (определение на
уровне белковых продуктов на клетках): серологические методы, проточная цитофлюориметрия.
Генотипирование
(определение на уровне генов): полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Слайд 39
Ассоциация с некоторыми патологиями
Слайд 40
Основные физиологические функции ГКГ (повтор)
Обеспечение взаимодействия клеток организма
Обеспечение
процессинга и презентации антигенных пептидов – индукторов и мишеней
иммунного ответа
Распознавание собственных, измененных собственных и чужеродных клеток => запуск и реализация иммунного ответа против носителей генетической чужеродности
Поддержание иммунологической толерантности (в том числе во время беременности)
Участие в позитивной и негативной селекции T-лимфоцитов
Создание генетического разнообразия и обеспечение выживаемости вида