Презентация на тему Лабораторные методы в дифференциальной диагностике нейтропений

качественные – дефекты функции нейтрофилов

крови ниже 1500/мкл,
у детей в возрасте от 2

недель до 1 года нижней границей нормы является 1000/мкл.

1000/мкл расценивается как легкая степень нейтропении, 500-1000/мкл – средняя,

менее 500 – тяжелая степень (агранулоцитоз).
По продолжительности нейтропении разделяются на острые (до 3 мес.) и хронические (более 3 мес.)

neutropenia -SCN)
тяжелая врожденная нейтропения с аутосомно-рециссивным типом наследования (синдром

Костмана)
тяжелая врожденная нейтропения с аутосомно-доминантным типом наследования
Х-сцепленная нейтропения
2.Циклическая нейтропения
3.Врожденные метаболические болезни, сопровождающиеся нейтропенией:
- Гликогеноз тип 1в
- Метиламиноацидурия
- Синдром Барта
- Синдром Швахмана - Даймонда
4.Первичные иммунодефициты, сопровождающиеся нейтропенией
- гипер-IgM синдром
- агаммаглобулинемия
- ретикулярная дисгенезия
5.WHIM синдром (warts, hypoimmunoglobulinemia, myelokatexis) (миелокахексия)
6.Синдром Чедиака-Хигаши
7. Врожденный дискератоз

(симптоматические) нейтропении
-инфекционные (ВИЧ, ЦМВ, парвавирус 19, Helicobacter pillory и

др. вирусные и бактериальные инфекции)
-лекарственно индуцированные
-вследствие терапии цитостатиками
- при заболеваниях крови (острые лейкозы, МДС, апластическая анемия)
- при аутоиммуных заболеваниях (СКВ, ревматоидный артрит)
- при трансплантации костного мозга, стволовых клеток, почки.
-как следствие гиперспленизма (портальная гипертензия, болезнь Гоше, новообразования, инфекции).
-неэффективный гранулоцитопоэз (дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, меди).

аутосомно-рецессивным типом наследования
При синдроме Костмана у большинства пациентов выявляется

гомозиготная мутация генов HAX1 и ELA2
Встречается 1-2 на 1000000 населения

HAX 1, который поддерживает потенциал мембран митохондрий и таким

образом защищает миелоидные клетки от апоптоза. При дефекте этого белка усилен апоптоз миелоидных клеток

Также частым генетическим дефектом у больных с SCN является мутация в гене ELA2 (локализованном на хромосоме 19 р13.3), кодирующем эластазу нейтрофилов ELA-2. Мутации в гене ELA 2 обнаруживаются в 30% случаев при аутосомно-рециссивной SCN и в 60% случаев при аутосомно-доминантной SCN и практически во всех случаях циклической нейтропении

спорадически. В основе его лежит мутация гена ELA2 (которая

также выявляется у части больных с SCN). Причем даже у фенотипически здоровых членов семьи больного циклической нейтропенией также может быть выявлена данная мутация.

дней, у 70% больных - 21 день.
Эпизоды нейтропении

обычно продолжаются от 3 до 10 дней, после чего количество нейтрофилов возвращается к нормальным или субнормальным показателям.
В период нейтропении возрастает количество моноцитов.

по анализам крови, взятым с частотой 3 раза в

неделю в течение последовательных 6 недель.
Фиксируются цикличные изменения уровня нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов в периферической крови.
Во время нейтропенической фазы у пациентов возникают регулярные приступы лихорадки, появляются язвы во рту, бактериальные инфекции.
Вне криза состояние нормализуется.
Антинейтрофильные антитела не выявляются.

кодирующем белок WASP, участвующем в построении цитоскелета гемопоэтических клеток.
В

литературе описано несколько случаев Х-сцепленной нейтропении. У двух из этих больных была выявлена мутация гена WASP – гена, пораженного у больных с синдромом Вискотта-Олдрича. Интересно, что, несмотря на мутации того же гена, у больных с XLN не отмечается тромбоцитопении и других признаков синдрома Вискотта-Олдрича. Предполагается, что мутация при XLN ведет к постоянной активации белка WASP. Однако непосредственно патогенез нейтропении неизвестен.

железы, карликовость, метафизарная дисплазия и нейтропения.

на 7q11.Ген кодирует белок с невыясненной функцией. Заболевание наследуется

аутосомно-рецессивно.
В основе патогенеза лежит внутриутробная задержка развития ацинарных клеток поджелудочной железы, следствием чего является резко сниженная экзокринная панкреатическая функция. В отличие от муковисцидоза, секреция анионов не нарушена.
Причина скелетных и гематологических нарушений не известна. У половины больных с синдромом Швахмана-Даймонда отмечается панцитопения, у остальных – разная степень нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Независимо от числа нейтрофилов, отмечается дефект их хемотаксиса. В основе цитопений, вероятно, лежит дефект колониеобразования, выявляемый in vitro.

месяцы жизни, являются диарея, задержка роста, потеря веса и

выраженная сухость кожи, сопровождаемая экземой, и жирный стул.
Описаны случаи сочетания синдрома с неперфорированным анусом и болезнью Гиршпрунга, что нередко затрудняет диагноз.
У пациентов старше 6 месяцев отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции, нередко геморрагический синдром, задержка психомоторного развития.
Внешне часто обращает на себя внимание большой живот, обусловленный гипотонией и гепатомегалией. Кроме низкорослости, у больных отмечаются следующие скелетные аномалии: клиндактилия, синдактилия, деформация Coxa vara, вальгусная деформация коленных и локтевых суставов, аномалии зубов.
Умственное развитие у этих больных как правило не страдает

заболевание, причиной которого является дефицит глюкозо-6 фосфат транслоказы, осуществляющей

перенос глюкозо-6 фосфата из цитоплазмы внутрь митохондрии.
Ген, кодирующий белок транспорта глюкозо-6 фосфата, расположен на хромосоме 11q 23. Глюкозо- 6 фосфатаза участвует в синтезе гликогена и метаболизме глюкозы в организме.
При этом заболевании происходит патологическое накопление гликогена внутри клеток печени и почек. Микросомальный транспорт глюкозо-6 фосфата играет важную роль в антиоксидантной защите нейтрофилов, при его дефиците имеется как количественный, так и качественный дефект нейтрофилов.
Пациенты особо восприимчивы к грам-положительной флоре.

лицом’’ из-за недостаточного развития подкожной жировой клетчатки щек.
Заметно

увеличен в размерах живот за счет значительной гепатомегалии, селезенка нормальных размеров.
Часто развиваются рахит и железодефицитная анемия.
Встречаются ксантомы на разгибательных поверхностях в области локтей и колен.
Характерны гипогликемические приступы.

англ.: warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis – бородавки, гипогаммаглобулинемия,

инфекции и миелокахексия) - редко встречающееся заболевание, для которого характерна патологическая предрасположенность к развитию бородавок, гипогаммаглобулинемия, повторные бактериальные инфекции и миелокахексия (нейтропения с нарушением митоза и формированием тетраплоидных лейкоцитов)

Наследуется аутосомно-доминантно. Причина WHIM cиндромa – гетерозиготная мутация гена хемокинового рецептора CXCR4 - белка, который участвует в гемопоэзе, кардиогенезе, ангиогенезе и нейрогенезе.

существенно снижено, вплоть до агранулоцитоза, может немного увеличится

при присоединении инфекции.
Отмечается лейкопения и, соответственно, умеренно снижено абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови, нарушено соотношение Т- и В- лимфоцитов и их транспорт в лимфоидные органы.
Костный мозг гиперклеточный, с раздражением гранулоцитарного ростка, продукция миелоидных и лимфоидных клеток нормальна, но затруднен выход этих клеток из КМ в периферическую кровь. Нейтрофилы подвержены апоптозу раньше, чем они попадут в периферическое русло.
У пациентов с WHIM нарушена функция хемотаксиса, адгезии и транс-эндотелиальной миграции как лимфоцитов, так и нейтрофилов.

функцию CXCR4, что позволяет надеяться, что в скором будущем

можно будет управлять этим заболеванием в течение длительного времени

WHIM синдром или миелокахексия

врожденной кардиодилятацией, скелетной миопатией, карликовостью и тяжелой или средне-тяжелой

нейтропенией.
Причина – мутация гена TAZ, который локализуется на X-хромосоме и кодирует активность фермента ацилтрансферезы, которая, вероятно, участвует в синтезе кардиолипина, компонента митохондриальной мембраны.

заболеваний, характеризующаяся патологическим накоплением метилмалоновой кислоты и ее продуктов

в биологических жидкостях.
Причиной заболевания являются дефицит фермента метилмалонил-СоА-мутазы (дефицит апоэнзима), дефект внутриклеточного метаболизма кобаламина (дефицит коэнзима), дефицит транскобаламина, или дефицит поступления кобаламина с пищей (например, при вегетарианстве).
Гены, мутации которых проводят к ММА, известны только частично. Все генетические дефекты наследуются аутосомно рецессивно.

умственной отсталостью, фотофобией, альбинизмом, нистагмом, нейропатией, предрасположенностью к кровоточивости,

дефектом цитотоксической активности СD8+ клеток.
У больных отмечается среднетяжелая-тяжелая нейтропения. Лечение – ТГСК и симптоматическая терапия.

из группы первичных иммунодефицитов. Это редкое заболевание характеризуется повторными

инфекциями, ассоциированными с низким уровнем сывороточных IgG и IgA и нормальным или увеличенным IgM.
Нейтропения особенна характерна для Х-сцепленной формы – у более 50% больных отмечена нейтропения.
Причиной данной формы гипер-IgM синдрома является мутация гена CD40 лиганда.
Лечение – ТГСК, при невозможности ТГСК - внутривенные иммуноглобулины и симптоматическая терапия, включая ростовые факторы.

выявления риска злокачественной трансформации настоятельно рекомендуется ежегодное проведение костномозговой

пункции с исследованием морфологии и цитогенетики костномозговых клеток

инфекции. Практически любая вирусная и некоторые бактериальные инфекции можгут

сопровождаться снижением нейтрофилов в периферической крови. Нейтропения в этих случаях обычно купируется самостоятельно по мере выздоровления от заболевания.

нейтропении встречаются примерно в 10 раз чаще, чем врожденные.
Возникают

они в результате повышенной деструкции нейтрофилов под воздействием ауто- или алло- антинейтрофильных антител.
В свою очередь, аутоиммунные нейтропении разделяются на
первичные
вторичные

происходит усиленный фагоцитоз макрофагами покрытых антителами нейтрофилов в кровяном

русле и тканях, что приводит к развитию нейтропении. Антигранулоцитарные антитела обычно являются IgG антителами и направлены против специфических нейтрофильных антигенов HNA1а`и HNA2в .
Клиника.
Аутоиммунная нейтропения чаще всего встречается у детей первых 5-15 месяцев. Нейтропения часто нетяжелая, количество нейтрофилов как правило колеблется 500-1000 клеток в мкл , к инфекционным проявлениям относятся острый средний отит, гастроэнтерит, тонзиллит и кожные инфекции, которые, как правило, нетяжелы и спонтанная ремиссия обычно наблюдается в возрасте 4-5 лет. Тяжелые инфекции - пневмония, сепсис, менингит - встречаются в 12% случаев.

может сочетаться с моноцитозом и эозинофилией, уровень гемоглобина и

количество тромбоцитов нормальные.
Важным критерием диагностики является обнаружение специфических антинейтрофильных антител, которые, однако, не всегда можно идентифицировать вследствие особой специфичности данного исследования.
При затруднениях в постановке диагноза тест на определение антинейтрофильных антител рекомендуется повторить 3 и более раза.
Косвенно об иммунный характер нейтропении подтверждается при относительно благоприятном течении заболевания, отсутствии ’’обрыва созревания’’ на уровне промиелоцита в миелограмме, возникновении спонтанной ремиссии без применения Г-КСФ.
Исследование костного мозга проводится прежде всего с целью исключить другое заболевание крови.
Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов необходимо для исключения первичного иммунодефицитного состояния

конфликтом. Возникает в результате антигенной несовместимости нейтрофилов плода и

матери.
Нейтропения обычно возникает в периоде новорожденности или в первые месяцы жизни.
Диагноз базируется на обнаружении специфических IgG, направленных против гранулоцитарных антигенов, унаследованных от отца.
Как при аутоимунной, так и при аллоимунной нейтропении частота и тяжесть возникновения бактериальных инфекций значительно ниже, чем при наследственных нейтропениях.
Аллоиммунная нейтропения обычно не требует лечения, несмотря на значительное снижение АКН в анализах крови, купируется спонтанно по мере естественного катаболизма специфических антинейтрофильных антител.

всех других вышеперечисленных причин нейтропенических состояний, патогенез ее не

известен.
К этой же группе относят выделяемую многими авторами в отельную категорию «доброкачесвенную нейтропению детского возраста»

< 1500/мкл у взрослых
гранулоциты < 1000/мкл

у детей
Опасный порог
гранулоциты < 1000/мкл
Высокий риск
гранулоциты < 500 /мкл
Очень высокий риск
гранулоциты < 100/мкл
Экстремальный риск (бактериемия > 20%)
гранулоциты < 100/мкл
в течение > 10-14 дней

500-1000 1000-1500 1500-2000 гран/мкл

Эпизодов инфекций на 1000 дней

60

50

40

30

20

10

тяжелые инфекции

все инфекции

100/мкл

больных с нейтропенией
Слабый локальный воспалительный ответ
Небольшое число локализаций (пневмонии,

целлюлиты, периодонтиты, синуситы)
Склонность к фульминантному течению
Самое частое проявление - лихорадка неясной этиологии

(бактерии, грибы, VZV, HSV)
Руки медицинского персонала

(бактерии, Candida, CMV)
Трансфузионные среды
(вирусы, редко бактерии)
Воздух (Aspergillus)
Пища (бактерии, Candida)
Инвазивные манипуляции

рук перед каждым контактом с больным
ежедневная (или чаще)

смена белья
строгая оральная гигиена
полоскания (бета-иодин, хлоргексидин + сода) х 6-8 раз
избегать ранящих продуктов(леденцы,сушки и т.д.)
избегать пластмассовых ложек и вилок
минимизация инвазивных манипуляций
(ан. крови из пальца, «лишние» пункции и т.д.)
низкобактериальная пища
тщательная кулинарная обработка
нельзя: лиственные овощи, цитрусовые, копчености, черный перец, чай в пакетиках

частоты фульминантных грам (-) бактериемий и грибковых инфекций
↓ частоты

инвазивных инфекций
↓ частоты всех инфекций и применения п/э
антибиотиков
сохранение анаэробной флоры, определяющей
колонизационную резистентность

нейтропенией
Грам(+) кокки и бактерии
S. Epidermidis,

S. Aureus
Str. Viridans, S. Pneumoniae
E. Faecalis/E.faecium,
Corynebacterium JK
Грам (-) палочки
E. Coli
Klebsiella sp.
Ps. Aeruginosa
Acinetobacter, Citrobacter, St. Maltophilia, Enterobacter
Грибы
C. Albicans
Aspergillus
C. Krusei, C. glabrata

профилактика и лечение инфекций у больных с нейтропенией

неясной этиологии
Базальная температура
≥38,30С- 1 раз
или
≥38,00С - 1

час
Базальная температура =
аксиальная температура +0,50С (!!!)

неясной этиологии
Диагностический подход
Клинический осмотр(«септический» вид?)
АД
Оценка возможности неинфекционной лихорадки
Гемокультуры

Мочевина, креатинин, лактат
СРБ (>3 mg/dl - признак бактериальной или грибковой инфекции)

начальной эмпирической терапии ЛНЭ -
предотвращение ранней летальности
(т.е.

септического шока)
Принципы антибактериальной терапии
Быстрое начало ( в первые 2-3 часа)
Адекватные препараты широкого спектра активные против бактерий, способных вызвать СШ
Достаточные дозы
Достаточная длительность
Своевременная оценка и коррекция
Разумные комбинации