Презентация на тему БИОХИМИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ВЕЩЕСТВ(2)

клетка, ткань, орган, организм, надорганизменные биосистемы – биогеоценозы, биосфера).
Основными

органами метаболизма ксенобиотиков в организме животных являются печень, почки, эпителий желудочно-кишечного тракта , легкие, мозговая ткань.

восстановление,
окисление
Конъюгация с эндогенными субстратами
Реакции 3-й фазы
Связывание с
транспортными
белками Р-gp

I ФАЗА

Окисление:
а) микросомальное

– алифатичекое или ароматическое гидроксилирование,
– эпоксидирование,
– N-гидроксилирование,
– N, S-окисление,
– дезалкилирование,
– дезаминирование,
– десульфирование;
б) немикросомальное
– окислительное дезаминирование,
– окисление спиртов, альдегидов,
– ароматизация алициклических соединений.

галогенирование;
в) немикросомальное восстановление.

Гидролиз с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.

II

ФАЗА

Синтез (реакции коньюгации):
глюкуронирование,
сульфатирование,
ацетилирование,
метилирование,
конъюгация (соединение) с:
а) глутатионом (синтез меркаптуровой кислоты)
б) аминокислотами (глицином, таурином и глутаминовой кислотой).

и в цитозоле, незначительная часть – в митохондриях, ядре

и лизосомах.

l фаза метаболизма - этап биотрансформации, в ходе которого

к молекуле либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме.

осуществляется эпоксидгидратазой. В результате реакции образуются дигидродиолы. (Стильбеноксид используется

в хроматографии)

дисульфиды, сульфоксиды, хиноны, алкены, азо- и нитросоединения.

Коферменты —НАД+/НАДН и

НАДФ+/НАДФН;
(ФАД/ФАДН2).

НАДФН-хинон оксидоредуктазы.

или
неферментативно

Восстановление хинонов - ферменты:
НАДФН-хиноноксидоредуктаза, необходимы
флавопротеины цитозоля в отсутствие кислорода

микросомальная НАДФН-цитохром Р450 редуктаза

+HCl

Дегалогенирование

подвергается различным метаболическим превращениям в организме животных и человека,

но в основе лежит восстановительное дегалогенирование. Долгое время считалось, что связь фтор—углерод не разрывается в процессе метаболизма. Однако в качестве метаболита галотана обнаружили N-ацетил-5-(2-бром-2-хлор-1,1-дифторэтил)-L-цистеина.

на два пути:
включает окисление молекулы с образованием трифторуксусной

кислоты и отщепление галогенов Сl и Br;
восстановительное дегалогенирование, в результате чего элиминирует атом фтора.
Вероятно, обе реакции протекают в микросомах и зависят от цитохрома Р450, так как для них необходимы НАДФН и цитохром Р450. Более того, они индуцируются фенобарбиталом и бифенилами.

карбоновых кислот (кофактор НАД+).

Дигидродиолдегидрогеназы - окисление полициклических ароматических

углеводородов.

Молибденовые гидроксилазы:
сульфитоксидаза – окисляет токсичный сульфит до относительно безопасного сульфата;
ксантиндегидрогеназа (XD) и ксантиноксидаза (ХО) — участвуют в процессах, связанных с оксидативным стрессом, пероксидном окислении липидов;

альдегидоксидаза — пероксидное окисление липидов, катаболизм биогенных аминов и катехоламинов.

в токсичные метаболиты;
3) могут осуществлять прямой перенос

пероксидного кислорода к ксенобиотику То-х → То-хО;

4)амины или фенолы окисляются пероксидом водорода в присутствии пероксидаз с образованием свободных радикалов.

Моноаминоксидазы - окислительное дезаминировании первичных, вторичных и третичных аминов, включая эндогенные.

в молекулах ксенобиотиков.

ароматических углеводородов;
эпоксидирование двойной связи;
окисление гетероатомов (О-, S-, N-,

Si-)
N-гидроксилирование;
деалкилирование гетероатомов (О-, S-, N-, Si-),
окислительный перенос группы;
разрыв сложноэфирной связи;
дегидрирование.

RH + O2 + НАДФН+H+ → ROH + Н2О + НАДФ+

алициклических соединений

все органы и ткани организма. Его катаболизм осуществляется главным

образом в печени (от 75 % до 98 % поступившего в организм этанола).
Превращение этанола в печени происходит тремя путями с образованием токсического метаболита – ацетальдегида.

которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в

клетке.
Алкогольдегидрогеназа (АДГ) — цитозольный фермент.

С2Н5ОН + HAD+ ↔ СН3СНО + NADH + H+

При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

γ - АДГ) – окисление этанола и других алифатических

спиртов небольших размеров.

Класс II АДГ (π-АДГ) (в печени) - окисление более крупных алифатических и ароматических спиртов.

Класса III АДГ (χ-АДГ) - длинноцепочечные алифатические спирты (начиная от пентанола) и ароматические спирты.

Класс IV АДГ (σ- или μ-АДГ) — окислении ретинола.

зависимой микросомальной этанолокисляющей системы
Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система локализована

в мембране гладкого ЭР гепатоцитов.

Она индуцируется этанолом, другими спиртами и приобретает существенное значение при поступлении больших доз этанола и при злоупотреблении алкоголем. Окисление этанола происходит при участии изофермента Р450IIE1.

– 70 % за счёт гипертрофии ЭР и индукции

цитохрома Р450IIE1.

С2Н5ОН + NADPH + Н+ + О2 → СН3СНО + NADP+ + 2Н2О

Кроме основной реакции, цитохром Р450 катализирует образование активных форм кислорода (О2-, Н2О2), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах.

этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах. Этот фермент расщепляет

примерно 2 % этанола, при этом одновременно разлагается пероксид водорода.
СН3СН2ОН + Н2О2 → СН3СНО + 2Н2О.

Образующийся в этих реакциях ацетальдегид – очень токсичен и поэтому в тканях он превращается в нетоксичный ацетат.

Работают два фермента:
1) FAD -зависимая альдегидоксидаза:

СН3СНО + О2

+ H2O → СН3СООН + Н2О2

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, Н2О2 , другие активные формы кислорода, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ).

участии кофермента NAD+.

СН3СНО + Н2О + NAD+ →

СН3СООН + NADH + H+

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ.
Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки – митохондриях и цитозоли.

сродством к ацетальдегиду (имеет низкую константу Михаэлиса КМ ),

чем цитозольная (КМ существенно выше).

У некоторых жителей Японии и Китая после употребления очень небольших доз алкоголя происходит расширение сосудов и увеличение частоты сердечных сокращений. Эти же дозы алкоголя у европейцев не вызывают такого действия.

Наблюдаемый физиологический эффект обусловлен тем, что у вышеупомянутых жителей присутствует только цитозольная АлДГ, а митохондриальная форма отсутствует поэтому ацетальдегид медленно превращается в нетоксичный ацетат.

→ 2 → 3 - окисление этанола до ацетата

и превращение его в ацетил-КоА (1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ).
Скорость образования ацетальдегида (1) часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ.
Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6).
Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8).
Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролэмии.

путем окисления моноаминоксидазами клетка «платит» образованием в ряде случаев

активного токсичного, мутагенного или канцерогенного вещества (например, непрямые канцерогены превращаются в конечные канцерогены).

В условиях увеличивающегося загрязнения окружающей среды количество поступающих в организм канцерогенов (и прямых, и непрямых) возрастает, это превышает стационарную концентрацию конечных канцерогенов, с которой справляется организм, и увеличивает таким образом вероятность заболевания раком.

В) в организме изучен на примере нитрозаминов. Конечные канцерогены

образуются при α-окислении алкильной группы.
Активация диметилнитрозамина (ДМНА)