Презентация на тему Роль цитохромР450-зависимой биотрансформации в метаболизме антипсихотических веществ

экстрапирамидные побочные эффекты.
При назначении атипичных антипсихотиков в 54% случаев

наблюдается какой-либо побочный эффект.
При лечении шизофрении в 20-40% случаев отсутствует какой-либо ответ на терапию.

CYP1А2. Кроме того, CYP3A4 вовлечен в метаболизм более 40%

всех лекарств. CYP2D6 метаболизирует более 70 различных лекарств. Так как эти изоформы учувствуют в метаболизме разных ксенобиотиков и эндогенных веществ, трудно оценить вклад отдельного фермента в метаболизм конкретного препарата.

люди с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых ЛС. К этой

группе принадлежит большинство населения. Чаще всего являются гомозиготами по «дикому» аллелю фермента.
Медленные метаболизаторы характеризуются сниженной скоростью метаболизма лекарственного средства. являются гомозиготами (при АР типе наследования) или гетерозиготами (при АД типе) по мутантному аллелю. Синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный фермент, в результате чего ЛС накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Нуждаются в меньшей дозе данного ЛС. 7% европеоидов.
Быстрые метаболизаторы характеризуются повышенной скоростью метаболизма лекарств. В основном гомозиготы (АР) или гетерозиготы (АД) по «быстрому» аллелю. Часто встречаются люди с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм не позволяет при стандартных дозах достичь терапевтической концентрации, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше. 5% европеоидов.

предлагается назначать медленным метаболизаторам до 30-70% от стандартной, а

быстрым метаболизаторам — 135-180% от стандартной, однако официально принятых рекомендаций на этот счет не существует.

и включает в себя как цитохром-опосредованные, так и нецитохромовые

механизмы выведения.
Соответственно, при приеме нейролептиков разных классов вклад активности отдельных изоферментов в биотрансформацию будет различаться.
Например, если препарат является активным субстратом, а цитохром катализирует его превращение в неактивный метаболит, то между количеством экспрессируемого фермента и эффективностью терапии будет обратная зависимость.

а процент активных метаболитов относительно неактивных высок, оценка влияния

цитохрома на метаболизм препарата становится более сложной.

Метаболизм рисперидона

тех случаях, когда у одного препарата есть множество метаболических

путей, и цитохром-опосредованных и не цитохромовых.

Например, хлорпромазин способен образовывать около 168 метаболитов, 70 из которых определяются в плазме in vivo, и 10-12 из них имеют доказанное клиническое значение.

Наибольший вклад в метаболизм хлорпромазина веносит CYP2D6.

вовлечены все з основных изофермента, но степень вклада каждого

недостаточно изучена. Известно, что Cyp3A4 катализирует и биотрансформацию галоперидола, и окисление его восстановленной формы.

цитохрома. Из антипсихотиков к ним относятся палиперидон и амисульпирид,

которые на 90% экскретируются из организма в неизменном виде.

взаимодействий. Это обусловлено необходимостью комбинированно применения лекарств с целью

достижения полной редукции патологических симптомов, а так же назначение препаратов для лечения сопутствующей патологии. В этом плане факты, касающиеся активности системы изоферментов цитохрома, не систематизированы в виде практических рекомендаций.

(например, субстратом Cyp3A4 служат стероидные гормоны и кветианпин)ъ
Индукторы ферментов
Ингибиторы

ферментов
В этом отношении изоферменты делятся на конститивные (экспрессируются в достаточно постоянном количестве) и индуцибельные (экспрессия изменяется под влиянием экзогенных веществ)

препараты, индуцирующие или ингибирующие ферменты субстратами которых они являются.

Как правило, имеют длительный период полувыведения. Вероятность развития варианта аутоиндукции или аутоингибирования изофермента цитохрома на протяжении курса лечения может трансформировать изначально адекватную дозу и стать причиной её избыточности или недостаточности, что потребует кореекции.

конкурентного ингибирования за изофермент цитохрома, субстратом которого они же

и являются. Например, типичные нейролептики феноотиазинового ряда хлорпромазин и тиоридазин вступают в метаболическую конкуренцию за субстрат Cyp2D6. Они же могут ингибировать метаболизм кофеина и других субстратов Cyp1А2. Галоперидол может быть субстратом и ингибитором Cyp2D6.
Из атипичных нейролептиков кветиапин и рисперидон являются ингибиторами Cyp2D6; клозапин и оланзапин могут конкурентно ингибировать Cyp1А2.

(флуоксетин, пароксетин, сертралин, венлафаксин) являются ингибиторами Cyp2D6, флувоксамин –

ингибитором Cyp1А2. Комбинация нейролептиков и антидепрессантов применяется при депрессии с бредовой симптоматикой, а также в случае шизофрении с депрессией или тревожной симптоматикой. При приеме в комбинации антипсихотика-субстрата Cyp2D6 (хлорпромазин, зуклопентиксол, рисперидон) и антидепрессанта-ингибитора Cyp2D6 концентрация нейролептика в крови возрастает за счет снижения экспрессии фермента.
Также возрастает и выраженность побочных эффектов, в связи с чем может понадобиться снижение дозы нейролептика.
Аналогичная ситуация возникает при одновременном приёме флувоксамина и препаратов-субстратов Cyp1А2 (клозапин и оланзапин).

являются индукторами Cyp3А4, и при их назначении вместе5 с

нейролептиками, которые метаболизируются с помощью CypА4 (галоперидол, клозапин, кветиапин) концентрация нейролептика в крови будет снижаться быстрее обычного, что может привести к снижению эффективности. В таком случае доза антипсихотика должна быть повышена.
Таким образом, одновременное применение препаратов разных фармакологических групп, должны быть учтены особенности метаболизма каждой группы, а при наличие сопутствующей патологии надо учитывать субстратную активность иных назначаемых препаратов.

некоторые антиаритмические препараты, блокаторы кальциевых каналов, антибиотики, ингибиторы протонной

помпы и многие другие, а также грейпфрутовый сок, кофеин, никотин и др.