Слайд 2
организменный уровень:
Иммунологическая толерантность – это состояние ареактивности
в отношении того или иного антигена, индуцированное предшествующим контактом
с этим антигеном.
клеточный уровень:
Иммунологическая толерантность – это отсутствие активации лимфоцитов (и соответственно продукции ими эффекторных молекул) при наличии в доступном им пространстве специфического антигена.
Определение
Слайд 3
Роль иммунологической толерантности
Предупреждение воспалительных реакций в ответ на
безвредные антигены
Толерантность к собственным антигенам организма
Слайд 4
Антигены,
индуцирующие толерантность
ТОЛЕРОГЕНЫ
белки
полисахариды
Живые микроорганизмы
Аллоантигены гистосовместимости
гаптены
Синтетические полипептиды
Индукторы иммунологической толерантности
Слайд 5
Искусственно индуцируемая к чужеродным антигенам
ТОЛЕРАНТНОСТЬ
во взрослом организме
в
раннем онтогенезе
К собственным антигенам
Формирование ИТ
Слайд 6
История открытия
1945 г. химеризм у неидентичных телят-близнецов. Дж.
Оуен
Слайд 7
История открытия
1953 г. эксперименты по индукции ИТ
Р. Биллингем,
Л. Брент, П. Медавар
Слайд 8
Типы иммунологической толерантности
Слайд 9
Механизмы формирования клеточной толерантности
Слайд 10
Центральная толерантность Т-клеток
Отрицательная селекция: удаление
Формирование регуляторных Т-клеток
Тимус
Периферия
Слайд 11
Положительная селекция лимфоцитов
внутренняя зона коркового слоя тимуса,
эпителиальные клетки
Дендритная клетка
(эпителиальная клетка тимуса)
МНС
Fas лиганд
Незрелые Т-лимфоциты
(CD4+ CD8+)
ТСR
Fas рецептор
Взаимодействие
FAS рецептора лимфоцита с FAS лигандом эпителиальной клетки запускает апоптоз
Комплементарность МНС с TCR
прерывает апоптоз
Слайд 12
Отрицательная селекция лимфоцитов
кортикомедулярный слой тимуса
Запуск апоптоза
Низкая комплементарность TCR
к эпитопу
Апоптоз идет до конца
Высокая комплементарность TCR к эпитопу
Запуск
апоптоза
Апоптоз не идет до конца
Дендритная клетка
(эпителиальная клетка тимуса)
тимоциты
CD4+, CD8+
Слайд 13
Роль гена AIRE в индукции толерантности
Слайд 14
Механизмы периферической толерантности Т-клеток
Нормальный
ответ
Т-клеток
Анергия
Супрессия
Делеция
Блок в активации
Функциональная
невосприимчивость
Эффекторные и
Т-клетки памяти
Апоптоз
(активация
индуцированной
клеточной гибели)
Регуляторные
Т-клетки
Слайд 15
Механизмы анергии Т-клеток
Нормальный ответ
Т-клеточная анергия
Т-клеточная
пролиферация и
дифференцировка
Невосприимчивые
(анергия)
Т-клетки
Т-клеточный ответ
Антигенное распознавание
Сцепление с ингибиторными рецепторми
Ех: CTLA-4
Распознавание
собственных
антигенов
Сигналы
активации
ДК выделяющие
костимуляторы
ДК презентирующие
собственные антигены
Распознавание
чужеродного антигена
с костимуляцией
Слайд 16
Механизмы активации CTLA-4
Пролиферация,
дифференцировка
Функциональная
инактивация
Функциональная
инактивация
B7-CD28
взаимодействия
B7-CTLA-4
Взаимодействия
Блокада
сигнала
Блокада и
сокращение
В7 на DCs
Слайд 17
Регуляторные Т-клетки
Распознование
собственных
антигенов в
периферических
тканях
Ингибирование
активности Т-клеток
Ингибирование
эффекторной
функции Т-клеток
Тимус
Лимф. узел
Распознавание
собственных
антигенов в тимусе
Регуляторные
Т-клетки
Слайд 19
Центральная толерантность В-клеток
Распознавание высокоавидных
собственных антигенов
Распознавание низкоавидных
собственных антигенов
Костный мозг
Периферические
ткани
Анергия
В-клеток
Нераспознающиеся
В-клетки
Редактирование
рецепторов
Делеция
(удаление)
Экспрессия новых
генных регионов
Апоптоз
Снижение экспрессии
рецепторов,
сигнальный блок
→ анергия
Собственный
антиген
Собственный
антиген
Распознающие
свое В-клетки
Слайд 20
Периферическая толерантность В-клеток
Распознавание высокоавидных
собственных антигенов
Распознавание
собственных антигенов
Регуляция
ингибиторами
рецепторов
Собственный
антиген
Собственный
антиген
Апоптоз
Функциональная
инактивация
Ингибиторы
рецепторов
Анергия
Разрушение
Слайд 21
Толерантность к антигенам пищи и
симбионтным микроорганизмам
Слайд 22
Волосяные
фолликулы
Головной мозг
Внутренняя камера глаза,
хрусталик
Семенники,
яичники
Иммунологически
привилегированные
органы
плод
Слайд 24
Факторы, противостоящие отторжению плода, в оболочках плаценты
Слайд 25
Аутоиммунные заболевания -
патологические процессы, основой
которых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма,
что приводит к повреждению клеток, экспрессирующих эти аутоантигены.
Слайд 26
Общие черты аутоиммунных процессов
в основе - иммунные процессы
проявление
зависит от локализации аутоантигена в организме
проявление зависит от характера
иммунных механизмов, преобладающих при ответе на аутоантиген
имеют затяжной характер - персистенция аутоантигена
Слайд 30
Роль инфекции в развитии аутоиммунных процессов
Слайд 31
Иммунопатогенез аутоиммуных заболеваний
Нарушение элиминации клонов аутоспецифических
лимфоцитов в процессе
их развития,
Нарушение периферической анергии выживших
аутоспецифических клонов,
Снижение активности регуляторных Т-клеток,
Возрастание
уровня антигенов, концентрация
которых исходно была ниже уровня, необходимого
для распознавания иммунной системой.
Слайд 32
Аутоиммунные процессы
связанные с мутациями гена AIRE
Слайд 33
Аутоиммунные процессы
связанные с мутациями генов Fas и
FasL
Слайд 34
Аутоиммунные процессы связанные с
недостаточностью регуляторных Т-клеток
Слайд 35
Аутоиммунные процессы связанные с
неадаптивным формированием клеток памяти
Слайд 36
Механизмы аутоиммунных процессов
Повреждение ткани:
аутоиммунное
заболевание
Нарушение иммунологической толерантности
Ауторекативные
лимфоциты
Активация аутореактивных
лимфоцитов
Внедрение аутореактивных лимфоцитов в ткани
Инфекции
повреждения тканей
Инфекции, повреждения
Генетическая предрасположенность
Генетическая восприимчивость
Слайд 37
Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах
Цитотоксический механизм.
Обусловлен
активностью цитотоксических CD8+ Т-клеток, сопряжен с активацией макрофагов, выработкой
ими активных форм кислорода, оксида азота, а также других субстанций, обладающих цитотоксической активностью в отношении клеток организма.
Формирование свободных иммунных комплексов.
Взаимодействии антитела с клеткой-мишенью. Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности клеток, могут оказывать как блокирующее, так и стимулирующее действие.
Слайд 38
Степень распространенности заболеваний и связь с различными механизмами
иммунного поражения
Слайд 39
Сахарный диабет
Генетическая предрасположенность
Гетерозиготы DQ2/DQ8 в ассоциациями с
геторозиготами по аллелям DR3/DR4
Аутоантигены
β-клеток
Декарбоксилаза
глютаминовой
кислоты (GAD)
(АТ к GAD у 70-75%
больных)
Инсулин
(АТ к инсулину
у 50-70% больных)
Тирозинфосфатаза
IA-2 IA-2β
(АТ к IA-2
у 70-80% больных)
Слайд 40
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Болезнь Гревса ассоциированная с аллелями
DR B1, DQ B1 DQ A1
Слайд 41
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Тиреоидит Хашимото
Слайд 42
Системная красная волчанка
Факторы риска
Гормональные факторы
(женщины 20-40
лет
в 10 раз чаще мужчин)
-Аллели HLA-DR3, HLA-DR2
Интенсивное
солнечное
облучение
Вирусные инфекции,
бактериальные токсины
Лекарственные средства
Наследственное снижение
C1q-компонента,
а также С2 и С4
Эмоциональный стресс
Гиперкалорийная диета
Слайд 43
Аутоиммунный гуморальный ответ при СКВ
Слайд 44
Терапия
В идеале - специфическое блокирование начальных этапов аутоиммунного
процесса, при этом не затрагивая общей иммунореактивности организма.
Методы
современной терапии включают:
1. Регуляцию метаболических процессов в тканях.
2. Подавление воспалительной и иммунной реакции в тканях и органах
(нестероидные и стероидные противовоспалительные средства,
иммунодепрессанты (циклоспорин-А, FK-506).
3. Замена плазмы (плазмоферез).
Разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний:
1. Создание Т-клеточной вакцины.
2. Создание антительной вакцины для индукции в организме
антиидиотипических антител, способных блокировать биологические
эффекты аутоантител.
3. Применение моноклональных антител, специфичных к
аутореактивным Т- и В-лимфоцитам, способных подавлять активность
этих клеток или элиминировать их из организма.
4. Создание толерантности путем введения антигена per os.
