Что такое findslide.org?

FindSlide.org - это сайт презентаций, докладов, шаблонов в формате PowerPoint.

Для правообладателей

Обратная связь

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Яндекс.Метрика

Презентация на тему Наследственные опухолевые синдромы

Содержание

Наследственные опухолевые синдромыОколо 30 разновидностейФенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)
Наследственные опухолевые синдромыЕ.Н. ИмянитовНИИ онкологии им. Н.Н. ПетроваС.-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетСеверо-Западный Наследственные опухолевые синдромыОколо 30 разновидностейФенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами) Наследственные опухолевые синдромы(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям ракаСамое частое наследственное заболевание (1-2% «Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» генаLOHCHEK2: 3/18 (17%)BLM: 0/10 (0%)NBS1: 1/4 (25%) Клинические характеристики наследственных опухолей НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Особенности 14.3% 9.8% 21.2% 10.1%6.1%4.4%1.6% 60 лет0.0% билатеральный РМЖ Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ Риск у носителей мутаций80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа «раковых GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1 GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 10-15% ПАЦИЕНТОК BRCA1-ассоциированные опухолиВ организме: инактивация одного аллеля BRCA1В опухоли: инактивация обоих аллелей BRCA1Чувствительность BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!Moiseyenko et al., 2010 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата BRCA1 Риск у родственников Риск у родственников Этнические аспекты: BRCA1 5382insC~0.1% в популяции3.7% у больных РМЖ10% у больных РМЖ BRCA1 5382insC70-80% мутаций BRCA1Только у славянВыполнение полного BRCA1/BRCA2-теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз! 1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тестКоличество признаков наследственного ракаНациональностьКлиническая мотивация Этические аспектыПроблема преувеличена…Риск ущемления прав носителей мутаций?Кто может / должен информировать родственников?Необратимость профилактических операций Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS)Глубокое секвенирование (deep sequencing) Секвенирование нового поколения Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5. Next generation sequencing (NGS) Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка посредством BLM: новый ген наследственного рака молочной железы BLM Q548XBloom syndromeГен репарации ДНКГомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к BLM Q548X“Founder” мутация в РоссииЧастота в популяции: 0.2-0.3%РМЖ: >1%Увеличение риска РМЖ в Неоадъювантная терапия РМЖ «Эффект основателя» в РоссииОтносительная генетическая гомогенность славянского населения РоссииПодтверждается исследованиями мутаций в Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖАнализ всех кодирующих последовательностей генома15-20 Рак толстой кишки Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)Термин: «Наследственный неполипозный рак толстой кишки»Рак толстой кишки Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+: replication Тест на микросателлитную нестабильностьТактика послеоперационного леченияОчень молодые пациенты ( 75 лет) - Наследственный неполипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome)Низкая частота (< 0.5%)Мутации MLH1, Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭКолоноскопия 1 раз в 1-3 года Семейный аденоматозный полипоз толстой кишкиМножественные полипыГены APC, MYHКолоноскопия с 10-15 лет Профилактическая Наследственный рак щитовидной железы Наследственный РЩЖМедуллярныйОнкоген RETВ России ~500 (потенциальных) пациентовПрофилактические операции!!!Vandetanib (Zactima) Мутации в онкогене RET Wells et al., 2010 Молекулярная генетикаА.П. СоколенкоА.Г. ИевлеваЕ.В. ПреображенскаяН.В. МитюшкинаЕ.Н. СуспицынЕ.Ш. КулигинаТ.В. ГородноваГ.А. ЯнусС.Н. АбышеваО.А. ЗайцеваО.С.
Слайды презентации

Слайд 2 Наследственные опухолевые синдромы
Около 30 разновидностей
Фенокопии (один и тот

Наследственные опухолевые синдромыОколо 30 разновидностейФенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)

же синдром может вызываться разными генами)


Слайд 3 Наследственные опухолевые синдромы
(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака
Самое

Наследственные опухолевые синдромы(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям ракаСамое частое наследственное заболевание

частое наследственное заболевание (1-2% популяции)
10% опухолей молочной железы, 20%

карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …


Слайд 4 «Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля

«Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля

Слайд 5 Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена
LOH
CHEK2: 3/18 (17%)
BLM: 0/10

Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» генаLOHCHEK2: 3/18 (17%)BLM: 0/10 (0%)NBS1: 1/4 (25%)

(0%)
NBS1: 1/4 (25%)

Слайд 6 Клинические характеристики наследственных опухолей
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ

МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ

Клинические характеристики наследственных опухолей НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Особенности

ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛИ

Особенности гистологического строения
и

молекулярного фенотипа


Слайд 7 14.3% 9.8%

14.3% 9.8%

11.3%

2.8%

билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ

negative

positive

BRCA1 5382insC и семейный анамнез
(РМЖ или РЯ у матери или сестры)

Слайд 8 21.2%
10.1%
6.1%
4.4%
1.6%
60

21.2% 10.1%6.1%4.4%1.6% 60 лет0.0% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖBRCA1 5382insC и возраст пациенток

лет
0.0%
билатеральный РМЖ

монолатеральный РМЖ

BRCA1 5382insC и возраст пациенток

Слайд 9 Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения

Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации

BRCA1 5382insC мутации
3 признака 2

признака 1 признак нет признаков

25.0%

15.6%

7.6%

25.0%

15.6%

7.6%

2.6%

Слайд 10 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ

МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Слайд 11 Риск у носителей мутаций
80-90% для большинства генов, открытых

Риск у носителей мутаций80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа

в ходе анализа «раковых семей»
50-70% при популяционном анализе
Роль (генетических)

модификаторов

Слайд 12 GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1
GPRC5A: orphan

GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1 GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor

G protein-coupled receptor

Слайд 13 Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1

Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1

Слайд 14

Слайд 15 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ

МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Слайд 16 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ
РМЖ / РЯ
5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 10-15%

РМЖ, 10-15%
ПАЦИЕНТОК с РЯ

Гены BRCA1,

BRCA2: пенетрантность > 85%
(фатальные!)

Некоторые другие (новые) гены; все – репарация
(двунитевых повреждений) ДНК

Слайд 17 BRCA1-ассоциированные опухоли
В организме: инактивация одного аллеля BRCA1
В опухоли:

BRCA1-ассоциированные опухолиВ организме: инактивация одного аллеля BRCA1В опухоли: инактивация обоих аллелей

инактивация обоих аллелей BRCA1
Чувствительность к препаратам платины
Резистентность к «золотому

стандарту» лечения РМЖ – таксанам
PARP-ингибиторы

Слайд 18 BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!
Moiseyenko et

BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!Moiseyenko et al., 2010

al., 2010

Слайд 19 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома

Врождённая

Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата

или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с
чувствительностью к

препаратам платины

Слайд 20 Риск у родственников

Риск у родственников

Слайд 21

Слайд 22 Риск у родственников

Риск у родственников

Слайд 23 Этнические аспекты: BRCA1 5382insC
~0.1% в популяции
3.7% у больных

Этнические аспекты: BRCA1 5382insC~0.1% в популяции3.7% у больных РМЖ10% у больных

РМЖ
10% у больных РМЖ
«высокого

риска»
10-15% у больных РЯ

Слайд 24 BRCA1 5382insC
70-80% мутаций BRCA1
Только у славян
Выполнение полного BRCA1/BRCA2-теста

BRCA1 5382insC70-80% мутаций BRCA1Только у славянВыполнение полного BRCA1/BRCA2-теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!

увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!

Слайд 25 1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест
Количество признаков наследственного

1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тестКоличество признаков наследственного ракаНациональностьКлиническая мотивация

рака
Национальность
Клиническая мотивация

Слайд 26 Этические аспекты
Проблема преувеличена…
Риск ущемления прав носителей мутаций?
Кто может

Этические аспектыПроблема преувеличена…Риск ущемления прав носителей мутаций?Кто может / должен информировать родственников?Необратимость профилактических операций

/ должен информировать родственников?

Необратимость профилактических операций

Слайд 27 Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)
Секвенирование нового поколения

Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS)Глубокое секвенирование (deep sequencing)

(next generation sequencing, NGS)
Глубокое секвенирование (deep sequencing)

Слайд 28 Секвенирование нового поколения
Yoshida K, et al. Jpn

Секвенирование нового поколения Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5.

J Clin Oncol 2013; 43:110-5.

Слайд 29 Next generation sequencing (NGS)
Многократные «прочтения» случайных фрагментов

Next generation sequencing (NGS) Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка

ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа
Возможно «прочтение» индивидуального

генома в течение нескольких дней
Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний)
Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.?
Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике

Слайд 30 BLM: новый ген наследственного рака молочной железы

BLM: новый ген наследственного рака молочной железы

Слайд 31 BLM Q548X
Bloom syndrome

Ген репарации ДНК

Гомозиготы: низкий

BLM Q548XBloom syndromeГен репарации ДНКГомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к

рост, гиперчувствительность кожи к УФ, нарушения фертильности, предрасположенность к

раку

Гетерозиготы: риск РМЖ

Синдром Блума

Слайд 32 BLM Q548X
“Founder” мутация в России
Частота в популяции: 0.2-0.3%
РМЖ:

BLM Q548X“Founder” мутация в РоссииЧастота в популяции: 0.2-0.3%РМЖ: >1%Увеличение риска РМЖ

>1%
Увеличение риска РМЖ в ~6 раз
Уже есть независимое подтверждение

[Thompson et al., 2012; Prokofyeva et al., 2013]

Слайд 33 Неоадъювантная терапия РМЖ

Неоадъювантная терапия РМЖ

Слайд 34 «Эффект основателя» в России
Относительная генетическая гомогенность славянского населения

«Эффект основателя» в РоссииОтносительная генетическая гомогенность славянского населения РоссииПодтверждается исследованиями мутаций

России
Подтверждается исследованиями мутаций в генах наследственного РМЖ (BRCA1, CHEK2,

NBS1, BLM)
Обоснование целесообразности полноэкзомного секвенирования

Слайд 35 Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖ
Анализ

Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖАнализ всех кодирующих последовательностей

всех кодирующих последовательностей генома
15-20 уникальных белок-инактивирущих мутаций на геном
Преимущества

анализа founder-популяций: «повторяющийся» характер значимых мутаций

Слайд 36

Слайд 37

Слайд 38 Рак толстой кишки

Рак толстой кишки

Слайд 39 Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)
Термин: «Наследственный неполипозный рак

Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)Термин: «Наследственный неполипозный рак толстой кишки»Рак толстой

толстой кишки»
Рак толстой кишки (РТК) и эндометрия (РЭ)
2-3%

РТК (~15% РТК < 50 лет)
2-3% РЭ

Слайд 40 Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+:

Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+:

replication error phenotype

Микросателлиты – повторяющиеся (ди)нуклеотиды
(…AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…;


…CACACACA…; …TATATATATATA…; …GCGCGCG…)
«Система репарации неспаренных оснований ДНК»
(mismatch repair - MMR)
Дефект mismatch repair - MMR


Слайд 41 Тест на микросателлитную нестабильность
Тактика послеоперационного лечения
Очень молодые пациенты

Тест на микросателлитную нестабильностьТактика послеоперационного леченияОчень молодые пациенты ( 75 лет)

(

wt
Пожилые пациенты (> 75 лет) - часто BRAF V600E
Собственные данные: частота истинной MSI-H составляет всего 1.5%, из них только 0.5% приходится на наследственный РТК

Слайд 42 Наследственный неполипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome)
Низкая частота

Наследственный неполипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome)Низкая частота (< 0.5%)Мутации

(< 0.5%)
Мутации MLH1, MSH2: 7/14 (50%) MSI-H, BRAF wt,

hereditary/young-onset РТК
MLH1: p.I637LfsX6 (c.1909delA), p.R659X (c.1975 C>T), p.A681T (c.2041G>A), p.R226L (c.677G>T) - 2 случая (“founder”?!)
MSH2: p.N139fsX (c.415_416delAA), p.A636P (с.1906 G>C), p.E878fsX3 (с.2633_2634delAG)
В отличие от РМЖ, нет выраженного founder-эффекта


Слайд 43 Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭ
Колоноскопия 1

Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭКолоноскопия 1 раз в 1-3

раз в 1-3 года с 20-25 лет

Полное удаление толстой

кишки при обнаружении первой опухоли

УЗИ органов малого таза у женщин, с 30 лет, ежегодно

Аспирационная биопсия эндометрия, с 30 лет, ежегодно

Слайд 44 Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки
Множественные полипы

Гены APC, MYH

Колоноскопия

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишкиМножественные полипыГены APC, MYHКолоноскопия с 10-15 лет

с 10-15 лет

Профилактическая операция (удаление толстой кишки) при

появлении первых полипов

Целекоксиб (Целебрекс) – ингибитор COX2 - снижает скорость образования полипов; но должен приниматься в высоких дозах, есть побочные эффекты

Слайд 45 Наследственный рак щитовидной железы

Наследственный рак щитовидной железы

Слайд 46 Наследственный РЩЖ
Медуллярный

Онкоген RET

В России ~500 (потенциальных) пациентов

Профилактические операции!!!

Vandetanib

Наследственный РЩЖМедуллярныйОнкоген RETВ России ~500 (потенциальных) пациентовПрофилактические операции!!!Vandetanib (Zactima)

(Zactima)

Слайд 47 Мутации в онкогене RET

Мутации в онкогене RET

Слайд 48 Wells et al., 2010

Wells et al., 2010
  • Имя файла: nasledstvennye-opuholevye-sindromy.pptx
  • Количество просмотров: 160
  • Количество скачиваний: 0
- Предыдущая Глобальные проблемы человечества в 21 веке
Следующая - Здравствуй, здравствуй, новый год!

Похожие презентации

Злокачественные опухоли гортани Злокачественные опухоли гортани 130
Принципы и способы ортодонтического лечения зубочелюстные аномалии Принципы и способы ортодонтического лечения зубочелюстные аномалии 124
Зондовые процедуры Зондовые процедуры 157
Инфекционная иммунология Инфекционная иммунология 188
Мягкие лекарственные формы Мягкие лекарственные формы 140
Оспа Оспа 143
Инфекции у животных Инфекции у животных 189
Грудное вскармливание Грудное вскармливание 139
Неонатальная герпетическая инфекция Неонатальная герпетическая инфекция 151
Пневмонии. Классификация острых пневмоний Н.С. Молчанова Пневмонии. Классификация острых пневмоний Н.С. Молчанова 136
Оценка состояния сознание при воспалении челюстно-лицевой области Оценка состояния сознание при воспалении челюстно-лицевой области 127
Правовий статус суб'ектiв медичних правовiдносин Правовий статус суб'ектiв медичних правовiдносин 112
Внебольничная пневмония Внебольничная пневмония 193
Фармакогенетика. Фармакогенетикадағы дәрілік заттың генетикалық факторға қатысы Фармакогенетика. Фармакогенетикадағы дәрілік заттың генетикалық факторға қатысы 131
Паразитологические Паразитологические 195
Операция Насса Операция Насса 149
Анестезия в челюстно-лицевой хирургии Анестезия в челюстно-лицевой хирургии 148
Понятие инфекция и инфекционный процесс Понятие инфекция и инфекционный процесс 182
Жировоск, или откуда на земле появились мыльные люди Жировоск, или откуда на земле появились мыльные люди 163
Durerea precordială. Angina pectorală Durerea precordială. Angina pectorală 124
Острый коронарный синдром (ОКС) Острый коронарный синдром (ОКС) 161
профилактика здорового образа жизни подростков профилактика здорового образа жизни подростков 164
Диагностика сахарного диабета Диагностика сахарного диабета 114
Донозологическая диагностика Донозологическая диагностика 113
Повреждения грудной клетки, живота и таза Повреждения грудной клетки, живота и таза 130
Дорзопатии. Аспекты классификации и лечения боли в спине Дорзопатии. Аспекты классификации и лечения боли в спине 124
Лекция №5. Методология создания профилактических программ Лекция №5. Методология создания профилактических программ 150
Дифференциальная диагностика лихорадок Дифференциальная диагностика лихорадок 124
Комбинированные оральные контрацептивы Комбинированные оральные контрацептивы 121
Геморрагический шок в акушерстве Геморрагический шок в акушерстве 118