Слайд 2
Наследственные опухолевые синдромы
Около 30 разновидностей
Фенокопии (один и тот
же синдром может вызываться разными генами)
Слайд 3
Наследственные опухолевые синдромы
(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака
Самое
частое наследственное заболевание (1-2% популяции)
10% опухолей молочной железы, 20%
карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …
Слайд 4
«Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля
Слайд 5
Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена
LOH
CHEK2: 3/18 (17%)
BLM: 0/10
(0%)
NBS1: 1/4 (25%)
Слайд 6
Клинические характеристики наследственных опухолей
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ
МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ
ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛИ
Особенности гистологического строения
и
молекулярного фенотипа
11.3%
2.8%
билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ
negative
positive
BRCA1 5382insC и семейный анамнез
(РМЖ или РЯ у матери или сестры)
Слайд 8
21.2%
10.1%
6.1%
4.4%
1.6%
60
лет
0.0%
билатеральный РМЖ
монолатеральный РМЖ
BRCA1 5382insC и возраст пациенток
Слайд 9
Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения
BRCA1 5382insC мутации
3 признака 2
признака 1 признак нет признаков
25.0%
15.6%
7.6%
25.0%
15.6%
7.6%
2.6%
Слайд 10
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,
МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Слайд 11
Риск у носителей мутаций
80-90% для большинства генов, открытых
в ходе анализа «раковых семей»
50-70% при популяционном анализе
Роль (генетических)
модификаторов
Слайд 12
GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1
GPRC5A: orphan
G protein-coupled receptor
Слайд 13
Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1
Слайд 15
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,
МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Слайд 16
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ
РМЖ / РЯ
5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с
РМЖ, 10-15%
ПАЦИЕНТОК с РЯ
Гены BRCA1,
BRCA2: пенетрантность > 85%
(фатальные!)
Некоторые другие (новые) гены; все – репарация
(двунитевых повреждений) ДНК
Слайд 17
BRCA1-ассоциированные опухоли
В организме: инактивация одного аллеля BRCA1
В опухоли:
инактивация обоих аллелей BRCA1
Чувствительность к препаратам платины
Резистентность к «золотому
стандарту» лечения РМЖ – таксанам
PARP-ингибиторы
Слайд 18
BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!
Moiseyenko et
al., 2010
Слайд 19
Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома
Врождённая
или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с
чувствительностью к
препаратам платины
Слайд 23
Этнические аспекты: BRCA1 5382insC
~0.1% в популяции
3.7% у больных
РМЖ
10% у больных РМЖ
«высокого
риска»
10-15% у больных РЯ
Слайд 24
BRCA1 5382insC
70-80% мутаций BRCA1
Только у славян
Выполнение полного BRCA1/BRCA2-теста
увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!
Слайд 25
1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест
Количество признаков наследственного
рака
Национальность
Клиническая мотивация
Слайд 26
Этические аспекты
Проблема преувеличена…
Риск ущемления прав носителей мутаций?
Кто может
/ должен информировать родственников?
Необратимость профилактических операций
Слайд 27
Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)
Секвенирование нового поколения
(next generation sequencing, NGS)
Глубокое секвенирование (deep sequencing)
Слайд 28
Секвенирование нового поколения
Yoshida K, et al. Jpn
J Clin Oncol 2013; 43:110-5.
Слайд 29
Next generation sequencing (NGS)
Многократные «прочтения» случайных фрагментов
ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа
Возможно «прочтение» индивидуального
генома в течение нескольких дней
Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний)
Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.?
Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике
Слайд 30
BLM: новый ген наследственного рака молочной железы
Слайд 31
BLM Q548X
Bloom syndrome
Ген репарации ДНК
Гомозиготы: низкий
рост, гиперчувствительность кожи к УФ, нарушения фертильности, предрасположенность к
раку
Гетерозиготы: риск РМЖ
Синдром Блума
Слайд 32
BLM Q548X
“Founder” мутация в России
Частота в популяции: 0.2-0.3%
РМЖ:
>1%
Увеличение риска РМЖ в ~6 раз
Уже есть независимое подтверждение
[Thompson et al., 2012; Prokofyeva et al., 2013]
Слайд 34
«Эффект основателя» в России
Относительная генетическая гомогенность славянского населения
России
Подтверждается исследованиями мутаций в генах наследственного РМЖ (BRCA1, CHEK2,
NBS1, BLM)
Обоснование целесообразности полноэкзомного секвенирования
Слайд 35
Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖ
Анализ
всех кодирующих последовательностей генома
15-20 уникальных белок-инактивирущих мутаций на геном
Преимущества
анализа founder-популяций: «повторяющийся» характер значимых мутаций
Слайд 39
Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)
Термин: «Наследственный неполипозный рак
толстой кишки»
Рак толстой кишки (РТК) и эндометрия (РЭ)
2-3%
РТК (~15% РТК < 50 лет)
2-3% РЭ
Слайд 40
Микросателлитная нестабильность
MSI: microsatellite instability
MSI-H: high level microsatellite instability
RER+:
replication error phenotype
Микросателлиты – повторяющиеся (ди)нуклеотиды
(…AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…;
…CACACACA…; …TATATATATATA…; …GCGCGCG…)
«Система репарации неспаренных оснований ДНК»
(mismatch repair - MMR)
Дефект mismatch repair - MMR
Слайд 41
Тест на микросателлитную нестабильность
Тактика послеоперационного лечения
Очень молодые пациенты
(
wt
Пожилые пациенты (> 75 лет) - часто BRAF V600E
Собственные данные: частота истинной MSI-H составляет всего 1.5%, из них только 0.5% приходится на наследственный РТК
Слайд 42
Наследственный неполипозный РТК в России
(HNPCC, Lynch syndrome)
Низкая частота
(< 0.5%)
Мутации MLH1, MSH2: 7/14 (50%) MSI-H, BRAF wt,
hereditary/young-onset РТК
MLH1: p.I637LfsX6 (c.1909delA), p.R659X (c.1975 C>T), p.A681T (c.2041G>A), p.R226L (c.677G>T) - 2 случая (“founder”?!)
MSH2: p.N139fsX (c.415_416delAA), p.A636P (с.1906 G>C), p.E878fsX3 (с.2633_2634delAG)
В отличие от РМЖ, нет выраженного founder-эффекта
Слайд 43
Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭ
Колоноскопия 1
раз в 1-3 года с 20-25 лет
Полное удаление толстой
кишки при обнаружении первой опухоли
УЗИ органов малого таза у женщин, с 30 лет, ежегодно
Аспирационная биопсия эндометрия, с 30 лет, ежегодно
Слайд 44
Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки
Множественные полипы
Гены APC, MYH
Колоноскопия
с 10-15 лет
Профилактическая операция (удаление толстой кишки) при
появлении первых полипов
Целекоксиб (Целебрекс) – ингибитор COX2 - снижает скорость образования полипов; но должен приниматься в высоких дозах, есть побочные эффекты
Слайд 45
Наследственный рак щитовидной железы
Слайд 46
Наследственный РЩЖ
Медуллярный
Онкоген RET
В России ~500 (потенциальных) пациентов
Профилактические операции!!!
Vandetanib
(Zactima)