Что такое findslide.org?

FindSlide.org - это сайт презентаций, докладов, шаблонов в формате PowerPoint.

Для правообладателей

Обратная связь

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Яндекс.Метрика

Презентация на тему Наследственные опухолевые синдромы

Содержание

Наследственные опухолевые синдромыОколо 30 разновидностейФенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)
Наследственные опухолевые синдромыЕ.Н. ИмянитовНИИ онкологии им. Н.Н. ПетроваС.-Петербургский государственный педиатрический медицинский университетСеверо-Западный Наследственные опухолевые синдромыОколо 30 разновидностейФенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами) Наследственные опухолевые синдромы(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям ракаСамое частое наследственное заболевание (1-2% «Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» генаLOHCHEK2: 3/18 (17%)BLM: 0/10 (0%)NBS1: 1/4 (25%) Клинические характеристики наследственных опухолей НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Особенности 14.3% 9.8% 21.2% 10.1%6.1%4.4%1.6% 60 лет0.0% билатеральный РМЖ Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ Риск у носителей мутаций80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа «раковых GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1 GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 10-15% ПАЦИЕНТОК BRCA1-ассоциированные опухолиВ организме: инактивация одного аллеля BRCA1В опухоли: инактивация обоих аллелей BRCA1Чувствительность BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!Moiseyenko et al., 2010 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата BRCA1 Риск у родственников Риск у родственников Этнические аспекты: BRCA1 5382insC~0.1% в популяции3.7% у больных РМЖ10% у больных РМЖ BRCA1 5382insC70-80% мутаций BRCA1Только у славянВыполнение полного BRCA1/BRCA2-теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз! 1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тестКоличество признаков наследственного ракаНациональностьКлиническая мотивация Этические аспектыПроблема преувеличена…Риск ущемления прав носителей мутаций?Кто может / должен информировать родственников?Необратимость профилактических операций Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS)Глубокое секвенирование (deep sequencing) Секвенирование нового поколения Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5. Next generation sequencing (NGS) Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка посредством BLM: новый ген наследственного рака молочной железы BLM Q548XBloom syndromeГен репарации ДНКГомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к BLM Q548X“Founder” мутация в РоссииЧастота в популяции: 0.2-0.3%РМЖ: >1%Увеличение риска РМЖ в Неоадъювантная терапия РМЖ «Эффект основателя» в РоссииОтносительная генетическая гомогенность славянского населения РоссииПодтверждается исследованиями мутаций в Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖАнализ всех кодирующих последовательностей генома15-20 Рак толстой кишки Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)Термин: «Наследственный неполипозный рак толстой кишки»Рак толстой кишки Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+: replication Тест на микросателлитную нестабильностьТактика послеоперационного леченияОчень молодые пациенты ( 75 лет) - Наследственный неполипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome)Низкая частота (< 0.5%)Мутации MLH1, Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭКолоноскопия 1 раз в 1-3 года Семейный аденоматозный полипоз толстой кишкиМножественные полипыГены APC, MYHКолоноскопия с 10-15 лет Профилактическая Наследственный рак щитовидной железы Наследственный РЩЖМедуллярныйОнкоген RETВ России ~500 (потенциальных) пациентовПрофилактические операции!!!Vandetanib (Zactima) Мутации в онкогене RET Wells et al., 2010 Молекулярная генетикаА.П. СоколенкоА.Г. ИевлеваЕ.В. ПреображенскаяН.В. МитюшкинаЕ.Н. СуспицынЕ.Ш. КулигинаТ.В. ГородноваГ.А. ЯнусС.Н. АбышеваО.А. ЗайцеваО.С.
Слайды презентации

Слайд 2 Наследственные опухолевые синдромы
Около 30 разновидностей
Фенокопии (один и тот

Наследственные опухолевые синдромыОколо 30 разновидностейФенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)

же синдром может вызываться разными генами)


Слайд 3 Наследственные опухолевые синдромы
(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака
Самое

Наследственные опухолевые синдромы(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям ракаСамое частое наследственное заболевание

частое наследственное заболевание (1-2% популяции)
10% опухолей молочной железы, 20%

карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …


Слайд 4 «Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля

«Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля

Слайд 5 Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена
LOH
CHEK2: 3/18 (17%)
BLM: 0/10

Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» генаLOHCHEK2: 3/18 (17%)BLM: 0/10 (0%)NBS1: 1/4 (25%)

(0%)
NBS1: 1/4 (25%)

Слайд 6 Клинические характеристики наследственных опухолей
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ

МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ

Клинические характеристики наследственных опухолей НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Особенности

ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛИ

Особенности гистологического строения
и

молекулярного фенотипа


Слайд 7 14.3% 9.8%

14.3% 9.8%

11.3%

2.8%

билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ

negative

positive

BRCA1 5382insC и семейный анамнез
(РМЖ или РЯ у матери или сестры)

Слайд 8 21.2%
10.1%
6.1%
4.4%
1.6%
60

21.2% 10.1%6.1%4.4%1.6% 60 лет0.0% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖBRCA1 5382insC и возраст пациенток

лет
0.0%
билатеральный РМЖ

монолатеральный РМЖ

BRCA1 5382insC и возраст пациенток

Слайд 9 Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения

Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации

BRCA1 5382insC мутации
3 признака 2

признака 1 признак нет признаков

25.0%

15.6%

7.6%

25.0%

15.6%

7.6%

2.6%

Слайд 10 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ

МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Слайд 11 Риск у носителей мутаций
80-90% для большинства генов, открытых

Риск у носителей мутаций80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа

в ходе анализа «раковых семей»
50-70% при популяционном анализе
Роль (генетических)

модификаторов

Слайд 12 GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1
GPRC5A: orphan

GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1 GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor

G protein-coupled receptor

Слайд 13 Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1

Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1

Слайд 14

Слайд 15 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ,

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ

МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ:
РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Слайд 16 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ
РМЖ / РЯ
5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 10-15%

РМЖ, 10-15%
ПАЦИЕНТОК с РЯ

Гены BRCA1,

BRCA2: пенетрантность > 85%
(фатальные!)

Некоторые другие (новые) гены; все – репарация
(двунитевых повреждений) ДНК

Слайд 17 BRCA1-ассоциированные опухоли
В организме: инактивация одного аллеля BRCA1
В опухоли:

BRCA1-ассоциированные опухолиВ организме: инактивация одного аллеля BRCA1В опухоли: инактивация обоих аллелей

инактивация обоих аллелей BRCA1
Чувствительность к препаратам платины
Резистентность к «золотому

стандарту» лечения РМЖ – таксанам
PARP-ингибиторы

Слайд 18 BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!
Moiseyenko et

BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!Moiseyenko et al., 2010

al., 2010

Слайд 19 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома

Врождённая

Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата

или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с
чувствительностью к

препаратам платины

Слайд 20 Риск у родственников

Риск у родственников

Слайд 21

Слайд 22 Риск у родственников

Риск у родственников

Слайд 23 Этнические аспекты: BRCA1 5382insC
~0.1% в популяции
3.7% у больных

Этнические аспекты: BRCA1 5382insC~0.1% в популяции3.7% у больных РМЖ10% у больных

РМЖ
10% у больных РМЖ
«высокого

риска»
10-15% у больных РЯ

Слайд 24 BRCA1 5382insC
70-80% мутаций BRCA1
Только у славян
Выполнение полного BRCA1/BRCA2-теста

BRCA1 5382insC70-80% мутаций BRCA1Только у славянВыполнение полного BRCA1/BRCA2-теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!

увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!

Слайд 25 1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест
Количество признаков наследственного

1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тестКоличество признаков наследственного ракаНациональностьКлиническая мотивация

рака
Национальность
Клиническая мотивация

Слайд 26 Этические аспекты
Проблема преувеличена…
Риск ущемления прав носителей мутаций?
Кто может

Этические аспектыПроблема преувеличена…Риск ущемления прав носителей мутаций?Кто может / должен информировать родственников?Необратимость профилактических операций

/ должен информировать родственников?

Необратимость профилактических операций

Слайд 27 Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)
Секвенирование нового поколения

Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS)Глубокое секвенирование (deep sequencing)

(next generation sequencing, NGS)
Глубокое секвенирование (deep sequencing)

Слайд 28 Секвенирование нового поколения
Yoshida K, et al. Jpn

Секвенирование нового поколения Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5.

J Clin Oncol 2013; 43:110-5.

Слайд 29 Next generation sequencing (NGS)
Многократные «прочтения» случайных фрагментов

Next generation sequencing (NGS) Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка

ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа
Возможно «прочтение» индивидуального

генома в течение нескольких дней
Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний)
Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.?
Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике

Слайд 30 BLM: новый ген наследственного рака молочной железы

BLM: новый ген наследственного рака молочной железы

Слайд 31 BLM Q548X
Bloom syndrome

Ген репарации ДНК

Гомозиготы: низкий

BLM Q548XBloom syndromeГен репарации ДНКГомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к

рост, гиперчувствительность кожи к УФ, нарушения фертильности, предрасположенность к

раку

Гетерозиготы: риск РМЖ

Синдром Блума

Слайд 32 BLM Q548X
“Founder” мутация в России
Частота в популяции: 0.2-0.3%
РМЖ:

BLM Q548X“Founder” мутация в РоссииЧастота в популяции: 0.2-0.3%РМЖ: >1%Увеличение риска РМЖ

>1%
Увеличение риска РМЖ в ~6 раз
Уже есть независимое подтверждение

[Thompson et al., 2012; Prokofyeva et al., 2013]

Слайд 33 Неоадъювантная терапия РМЖ

Неоадъювантная терапия РМЖ

Слайд 34 «Эффект основателя» в России
Относительная генетическая гомогенность славянского населения

«Эффект основателя» в РоссииОтносительная генетическая гомогенность славянского населения РоссииПодтверждается исследованиями мутаций

России
Подтверждается исследованиями мутаций в генах наследственного РМЖ (BRCA1, CHEK2,

NBS1, BLM)
Обоснование целесообразности полноэкзомного секвенирования

Слайд 35 Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖ
Анализ

Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖАнализ всех кодирующих последовательностей

всех кодирующих последовательностей генома
15-20 уникальных белок-инактивирущих мутаций на геном
Преимущества

анализа founder-популяций: «повторяющийся» характер значимых мутаций

Слайд 36

Слайд 37

Слайд 38 Рак толстой кишки

Рак толстой кишки

Слайд 39 Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)
Термин: «Наследственный неполипозный рак

Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)Термин: «Наследственный неполипозный рак толстой кишки»Рак толстой

толстой кишки»
Рак толстой кишки (РТК) и эндометрия (РЭ)
2-3%

РТК (~15% РТК < 50 лет)
2-3% РЭ

Слайд 40 Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+:

Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+:

replication error phenotype

Микросателлиты – повторяющиеся (ди)нуклеотиды
(…AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…;


…CACACACA…; …TATATATATATA…; …GCGCGCG…)
«Система репарации неспаренных оснований ДНК»
(mismatch repair - MMR)
Дефект mismatch repair - MMR


Слайд 41 Тест на микросателлитную нестабильность
Тактика послеоперационного лечения
Очень молодые пациенты

Тест на микросателлитную нестабильностьТактика послеоперационного леченияОчень молодые пациенты ( 75 лет)

(

wt
Пожилые пациенты (> 75 лет) - часто BRAF V600E
Собственные данные: частота истинной MSI-H составляет всего 1.5%, из них только 0.5% приходится на наследственный РТК

Слайд 42 Наследственный неполипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome)
Низкая частота

Наследственный неполипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome)Низкая частота (< 0.5%)Мутации

(< 0.5%)
Мутации MLH1, MSH2: 7/14 (50%) MSI-H, BRAF wt,

hereditary/young-onset РТК
MLH1: p.I637LfsX6 (c.1909delA), p.R659X (c.1975 C>T), p.A681T (c.2041G>A), p.R226L (c.677G>T) - 2 случая (“founder”?!)
MSH2: p.N139fsX (c.415_416delAA), p.A636P (с.1906 G>C), p.E878fsX3 (с.2633_2634delAG)
В отличие от РМЖ, нет выраженного founder-эффекта


Слайд 43 Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭ
Колоноскопия 1

Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭКолоноскопия 1 раз в 1-3

раз в 1-3 года с 20-25 лет

Полное удаление толстой

кишки при обнаружении первой опухоли

УЗИ органов малого таза у женщин, с 30 лет, ежегодно

Аспирационная биопсия эндометрия, с 30 лет, ежегодно

Слайд 44 Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки
Множественные полипы

Гены APC, MYH

Колоноскопия

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишкиМножественные полипыГены APC, MYHКолоноскопия с 10-15 лет

с 10-15 лет

Профилактическая операция (удаление толстой кишки) при

появлении первых полипов

Целекоксиб (Целебрекс) – ингибитор COX2 - снижает скорость образования полипов; но должен приниматься в высоких дозах, есть побочные эффекты

Слайд 45 Наследственный рак щитовидной железы

Наследственный рак щитовидной железы

Слайд 46 Наследственный РЩЖ
Медуллярный

Онкоген RET

В России ~500 (потенциальных) пациентов

Профилактические операции!!!

Vandetanib

Наследственный РЩЖМедуллярныйОнкоген RETВ России ~500 (потенциальных) пациентовПрофилактические операции!!!Vandetanib (Zactima)

(Zactima)

Слайд 47 Мутации в онкогене RET

Мутации в онкогене RET

Слайд 48 Wells et al., 2010

Wells et al., 2010
  • Имя файла: nasledstvennye-opuholevye-sindromy.pptx
  • Количество просмотров: 135
  • Количество скачиваний: 0
- Предыдущая Круги Ейлера
Следующая - Внедрение механизмов солидарной ответственности государства, работодателей и граждан за здоровье в РК

Похожие презентации

Энтеробактерии. Сальмонеллы – возбудители брюшного тифа, паратифов и пищевой токсикоинфекции Энтеробактерии. Сальмонеллы – возбудители брюшного тифа, паратифов и пищевой токсикоинфекции 118
Пневмокониоз Пневмокониоз 105
Мета та завдання стоматології Мета та завдання стоматології 113
Здоровое питание Здоровое питание 159
Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний кишечника Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний кишечника 118
Қиын және ерекше жағдайларда дәрігер мен науқас арасындағы қатынас құрылуының тәсілдері Қиын және ерекше жағдайларда дәрігер мен науқас арасындағы қатынас құрылуының тәсілдері 138
3.6 дифтерийный токсин 3.6 дифтерийный токсин 133
Вибрационная болезнь Вибрационная болезнь 142
ИНФАРКТ МИОКАРДА ИНФАРКТ МИОКАРДА 137
Понятие норма в ортодонтии. Анатомо-физиологические особенности ЧЛО в разные возрастные периоды Понятие норма в ортодонтии. Анатомо-физиологические особенности ЧЛО в разные возрастные периоды 140
Регуляция активности висцеральных систем Регуляция активности висцеральных систем 157
Мәмс енгізу қажеттілігі неде Мәмс енгізу қажеттілігі неде 123
Медикаменти Медикаменти 108
Отечественная заднекамерная факичная интраокулярная линза в коррекции миопии высокой степени Отечественная заднекамерная факичная интраокулярная линза в коррекции миопии высокой степени 104
Тениаринхоз. Этиология, эпидемиология, патогенез. Симптомы, осложнения, диагностика Тениаринхоз. Этиология, эпидемиология, патогенез. Симптомы, осложнения, диагностика 152
Робототехника в медицине Робототехника в медицине 158
Созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі Созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі 128
Исследование системы гемостаза (коагулограмма) Исследование системы гемостаза (коагулограмма) 128
Амиксин (ТИЛОРОН) Амиксин (ТИЛОРОН) 129
Психические нарушения при органических заболеваниях головного мозга: травмах, опухолях, сосудистых заболеваниях. Эпилепсия Психические нарушения при органических заболеваниях головного мозга: травмах, опухолях, сосудистых заболеваниях. Эпилепсия 116
Острые нарушения мозгового кровообращения Острые нарушения мозгового кровообращения 153
Врожденный вывих бедра Врожденный вывих бедра 130
Физиология скелетных мышц Физиология скелетных мышц 122
Деменция. Классификации деменций Деменция. Классификации деменций 157
Менингококковая инфекция Менингококковая инфекция 115
Посттромботическая болезнь Посттромботическая болезнь 115
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью Синдром дефицита внимания с гиперактивностью 113
Беременность и роды при тазовых предлежаниях плода Беременность и роды при тазовых предлежаниях плода 144
Медико-генетическое консультирование Медико-генетическое консультирование 138
Артерия , вена қан тамырларын зерттеу Артерия , вена қан тамырларын зерттеу 111