Слайд 2
Клинический пример
Женщина 47 л., бухгалтер
Жалоб не предъявляет
ИМТ 31
кг/м2
Сахарный диабет 2 типа легкого течения с 2005 г.
При
обследовании перед гинекологической операцией выявлено повышение АЛТ до 67 ед/л, АСТ до 55 ед/л (норма 0-40 ед/л)
Алкоголь употребляет не чаще 1-2 раз в месяц
Лекарства не принимает
HBsAg, анти-HCV отр.
УЗИ – диффузные изменения печени
Наиболее вероятный диагноз?
Слайд 3
НАЖБП в МКБ-10
K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная
в других рубриках
Слайд 4
Эволюция представлений о НАСГ
Первое описание - Ludwig и
соавт. (1980)
Гистологические изменения, сходные с картиной алкогольного гепатита у
лиц, не злоупотребляющих алкоголем
Частота (по данным биопсии) - 7-9% среди больных с патологией печени
Одна из причин «криптогенного» цирроза
Причина 10% трансплантаций печени в США
Day 2013
Слайд 5
Эпидемиология НАЖБП
В общей популяции
- НАЖБП –
20%
- НАСГ – 3%
У пациентов с ожирением
– 75%
У пациентов с морбидным ожирением
- НАЖБП ~100%
- НАСГ – 25-75%
У пациентов с СД-2 – 50-75%
6,3% мужчин и 2,6% женщин с СД-2 умирают от цирроза печени в исходе НАСГ
Частота ГЦК ↑ в 2-3 раза
Utzschneider, Kahn 2006; Qureshi, Abrams 2007
Bugianesi 2009
Слайд 6
Erbey JR, Silberman C & Lydick E. American
Journal of Medicine, 2000, 109
Частота стеатоза и стеатогепатита у
больных СД 2-го типа
Слайд 7
Вторичный НАСГ
(расшифровка основного диагноза)
Лекарственные препараты (ГКС, эстрогены, тамоксифен,
тетрациклин, НПВС, амиодарон, нифедипин, дилтиазем и др.)
Синдром мальабсорбции (илеоеюнальный
шунт, резекция тонкой кишки и т.д.)
Быстрое похудание
Длительное парентеральное питание (особенно несбалансированное по жирам и углеводам)
Синдром избыточного бактериального роста
Абеталипопротеинемия
Липодистрофия
Болезнь Вебера-Крисчена
Болезнь Вильсона-Коновалова…
Слайд 8
Дополнение к этиологии НАЖБП
У многих больных (10 -
40%) явные факторы риска выявить не удается
Гетерозиготные носители C282Y
встречаются чаще, чем в популяции (связь с наследственным гемохроматозом?)
Слайд 9
Метаболизм жирных кислот
в гепатоцитах
Захват
Синтез
ЖК
Триглицериды
ЛПОНП
O2 O2
CО2
Матрикс
АДФ
АТФ
NAD, FAD
NADH, FADH2
e-
O2
O2-
H2O
Межмембранное пространство
-окисление,
цикл
Кребса
Слайд 10
Теория двух ударов (two hits theory)
Первый удар –
стеатоз
Второй удар – стеатогепатит
O. James, C. Day 1998
Слайд 11
Основные звенья патогенеза
Стеатоз печени («первый удар»?)
Повышение поступления жирных
кислот в гепатоцит
Нарушение окисления жирных кислот в митохондриях
Слайд 12
Распространенность стеатоза печени
16%
46%
76%
95%
Dionysos study, 1994
Слайд 13
Инсулинорезистентность и НАЖБП
TNF-
Цитокины (TNF-, IL6)
Хемокины (MCP 1)
Факторы роста (TGF B1, CSF1)
Прокоагулянты ( PAI 1)
СЖК
Резистин
Адипонектин
Лептин
i NOS и др.
Адипоцит
ГЛК
Слайд 14
Трансформация жировой ткани при ожирении
Масса тела
Норма
Ожирение
Адипоцит
Сосуд
Макрофаг
Адипоцит
в апоптозе
«Диалог»
Макрофаг
резистин
ИЛ-1β
Адипонектин
Лептин
Резистин
TNFα, ИЛ-6,
CCL2
Слайд 15
Скелетная
мышца
Жировая
ткань
Увеличение доставки СЖК
Атерогенная дислипидемия и печень
Увеличение
доставки СЖК
Увеличение продукции ЛПОНП
Сосуд
Периферическая ИР:
снижение утилизации СЖК и
липолиза
Diabetes and CVsystem, Nesto&Libby Chapt 63, Heart Disease, 2001
Печень
Слайд 16
Перекисное окисление липидов («второй удар»?)
Активные формы кислорода образуются:
1) в микросомах (индукция CYP 2Е1)
2) в митохондриях
Следует помнить, что:
У большинства пациентов стеатоз так и остается стеатозом
При развитии стеатогепатита стеатоз и воспаление обычно прогрессируют одновременно
Теория «множественных параллельных ударов», включающая действие гепатокинов (фетуин А, SHBP, селенопротеин Р), участвующих в патогенезе центральной и периферической инсулинорезистентности, а также воспаления
Mazza 2012
Слайд 17
«Порочный круг» активных форм кислорода
Образование АФК
Повреждение
ДНК митохондрий
Нарушение
окислительного
фосфорилирования
Слайд 18
АФК
ПОЛ
тельца Мэллори
фиброз
инфильтрация ПЯЛ
секреция
цитокинов
АФК
гибель гепатоцитов
прямая цитотоксичность
МДА, ГНЕ
иммунные реакции
экспрессия FasL
Fas-опосредованный апоптоз
IL-8
TGF
TGF
МДА, ГНЕ
МДА, ГНЕ
TNF, TGF
ГНЕ
Активные формы кислорода и повреждение печени
Слайд 19
Клиническая картина (1)
Половые различия незначительны
Индекс массы тела обычно
>25
У 25-75% − сахарный диабет 2-го типа
Средний возраст на
момент диагностики − 50 лет
Обычные причины обращения к врачу − диабет, ИБС, артериальная гипертензия, гипотиреоз, холелитиаз
Возможно развитие у молодых пациентов без факторов риска
Слайд 20
Клиническая картина (2)
Клинические симптомы отсутствуют у 50-100%
Астенический синдром
Абдоминальный
дискомфорт, тяжесть и тупые боли в правом подреберье
Гепатомегалия у
75%
Спленомегалия − редко
Слайд 21
Лабораторная диагностика
АЛТ 2-10 N
АСТ 2-3 N
АСТ/АЛТ < 1
(< 1,3)
ГГТ до 3-6 N (может быть изолированным повышением)
Гипербилирубинемия
(1,5-2 N) у 12-17%
Повышение ЩФ (1,5-3 N) у 40-60%
Гиперлипидемия у 20-80%
Нарушение синтетической функции печени – на стадии цирроза
Слайд 22
УЗ-признаки стеатоза
Чувствительность - 83%, специфичность – 90-100%
повышенная
эхогенность печени («яркая печень»)
размытый сосудистый рисунок
диффузная неоднородность
ткани печени
УЗИ не позволяет определить:
количество жира
воспаление
фиброз
Слайд 23
Какому пациенту с НАЖБП нужна биопсия печени?
Мотивированный пациент
Сахарный
диабет 2-го типа
Андроидное ожирение
Тромбоцитопения 140 тыс и менее
АСТ :
АЛТ >1,3
Выраженная инсулинорезистентность (НОМА >3)
Любые косвенные признаки цирроза
NAFLD/NASH and related metabolic disease
EASL special conference, Bologna 2009 (с изменениями)
Слайд 24
Гистологическая картина НАСГ
Жировая дистрофия (крупно- и мелкокапельная)
Воспалительная инфильтрация
(нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги)
Фиброз (преимущественно перивенулярный)
Дополнительные признаки: тельца Мэллори, фокальные
центролобулярные некрозы, отложение железа
Слайд 27
Неинвазивные методы диагностики
Фиброэластография
ФиброМакс
* Неинвазивные методы диагностики
фиброза, как правило, не занижают, но могут завышать степень
фиброза
Слайд 28
Естественное течение НАСГ
Относительно доброкачественное
(сроки наблюдения от 2 до
12 лет)
Спонтанное улучшение 3%
Прогрессирование воспаления и фиброза у 5-43%
Формирование
цирроза у 15-20%
Декомпенсация у 2-10%
Выживаемость:
- 5-летняя - 67%
- 10-летняя - 59%
Слайд 29
Естественное течение НАСГ
Факторы риска прогрессирования
Возраст старше 50 лет
Ожирение
(ИМТ >30)
Сахарный диабет 2-го типа
Артериальная гипертензия
Гипертриглицеридемия
АСТ/АЛТ >1,3
Инфекция HCV
Слайд 30
Медико-социальная экспертиза
Показания для направления на МСЭ:
-
цирроз печени
- декомпенсация других заболеваний –
компонентов метаболического синдрома
- декомпенсация заболеваний – причин вторичного НАСГ
Инвалидность:
- 3-я группа – класс А по Чайлду-Пью
- 2-я группа – класс В по Чайлду-Пью
- 1-я группа – класс С по Чайлду-Пью
Реабилитация:
- лечение осложнений цирроза
- лечение фоновых/сопутствующих заболеваний
Слайд 31
Два звена патогенеза – два подхода к лечению
НАСГ
Диета
Физические нагрузки
Инсулиновые сенситайзеры
(метформин, глитазоны)
Антиоксиданты
Урсодезоксихолевая кислота
Антицитокиновые препараты
Гиполипидемические препараты
ИР
Оксидативный
стресс
Слайд 32
Лечение
Снижение массы тела
Низкокалорийная диета
Физическая активность
Лекарственные препараты – орлистат
Бариатрическая
хирургия
* Снижение веса должно быть постепенным (0,5-1 кг/нед)
Слайд 33
Диеты для снижения веса: метаанализ
29 исследований с периодом
динамического наблюдения минимум 2 года
ГСД – гипоэнергетически сбалансированная диета,
ОНКД – очень низкокалорийная диета,
ПСВ – поддержание снижения веса
WGO 2009
Слайд 34
Лечение
Повышение чувствительности к инсулину
Метформин (активирует АМФ-зависимую протеинкиназу)
Тиазолидиндионы: розиглитазон,
пиоглитазон (стимулируют PPAR)
* Курс лечения 12 мес и более
*
Могут назначаться больным без диабета (!)
Слайд 35
Инсулиновые сенситайзеры
Метформин
Метформин 2 г/д 12 мес
Снижение выраженности стеатоза,
некровоспалительной активности и фиброза
Bugianesi 2005
Метформин 1,5 г/д 6 мес
(при отсутствии эффекта от диеты и УДХК)
У всех снижение АЛТ, у 56% – нормализация
Duseja 2007
Метформин 1 г/д + диета vs диета 12 мес
ИР, уровни глюкозы и адипонектина достоверно улучшались только в группе метформина
Garinis 2010
Снижение риска ГЦК на 62% (!)
Day 2013
Слайд 36
Лечение
Другие препараты
Пиоглитазон
Витамин Е
УДХК
Пентоксифиллин
Адеметионин
Статины
Фибраты
Эзетимиб
?
Слайд 37
УДХК при НАСГ
УДХК 30 мг/кг/д 12 мес, двойное
слепое РКИ, 126 пациентов
- АЛТ -28% vs -2%
- АСТ -8% vs +9%
- ГГТ -51% vs +19%
УДХК 23-28 мг/кг/д 18 мес
- уменьшение лобулярного воспаления (Р = 0.011)
- лучшие результаты у мужчин моложе 50 лет, с небольшим избытком ИМТ и артериальной гипертензией
P >0.001
Ratzui 2009
Leuschner 2010
Слайд 38
Адеметионин при НАСГ
А.Ю. Барановский и соавт., 2009
Слайд 39
Адеметионин при НАСГ
А.Ю. Барановский и соавт., 2009
