Презентация на тему НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

отличие от наркотических анальгетиков - они
не вызывают лекарственной зависимости,

не угнетают дыхательный и кашлевой центры.
В РФ доля НПВС –до 30% фарм.рынка.

- ива белая:
Гиппократ (460-377 до н.э. - 2400 лет

назад) применял кору белой ивы при лихорадке и болях при родах.
Авл Корнелий Цельс (1 век н.э.) – описал 4 классических признака воспаления и использовал экстракт коры ивы для уменьшения этих симптомов.
1827 г. - из коры ивы выделен гликозид салицин
1838 г. - экстракция салициловой кислоты из коры ивы
1860 г. - синтез салициловой кислоты и ее применение при ревматизме (С.П.Боткин)
1869 г. – синтез ацетилсалициловой кислоты (химик «Bayer» Феликс Хофман) – для отца-ревматика, плохо переносящего горький вкус экстракта коры ивы.
1899 г. – главный фармаколог «Bayer» Герман Дресер предложил название «Аспирин»: греч. а-отрицание, лат. spirea-таволга, указывая на синтетическое происхождение препарата.

(?), ингибитор свободнорадикальной экспрессии ЦОГ-2 в ЦНС (?).
(Калпол, Панадол,

Эффералган) – гепатотоксичный
Пиразолоны:
Метамизол (Анальгин) - гематотоксичный
Производные антраниловой кислоты:
Мефенамовая (мефенаминовая) кислота
Производные гетероарилуксусной кислоты:
Кеторолак – самый сильный (в инъекциях)

+

+

Примечание: - безрецептурные препараты

+

Классификация современных ненаркотических анальгетиков:

(токсичные препараты, плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают центральные эффекты - анальгетический и жаропонижающий - для непродолжительного использования)

и ЦОГ-2
(риск осложнений > 30%)
Салицилаты (арил-карбоновые кислоты):
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)

- ЦОГ-1 (Dmin)
Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Ласпал)
Дифлунизал (Долобид)
Пиразолидины:
Фенилбутазон (Бутадион), Клофезон
Производные индолуксусной кислоты:
Индометацин (Метиндол), Сулиндак, Этодолак
Производные фенилуксусной (арилуксусной) кислоты:
Диклофенак (Вольтарен), Ацеклофенак (Аэртал)

+

+

+

(проникают в очаг воспаления, оказывают центральные эффекты - анальгетический + жаропонижающий и периферические (в тканях) - противовоспалительный - можно длительно

+

+

(Нурофен); Напроксен – («Евростандарт» у детей);
Кетопрофен (Кетонал, Фастум), Декскетопрофен.
2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения в 12-15 %)
Оксикамы :
Мелоксикам - эффект через 8-12 часов.
Коксибы :
Целекокиб (Целебрекс), Рофекоксиб - кардиотоксичны
3. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения 5-8 %)
Производные сульфонанилида:
Нимесулид (Нимулид) + ингибитор экспрессии ЦОГ-2

III. ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП
Тизанидин, Клонидин: α-2-АМ, тормозят выброс возбужд. АМК. Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат и Хондроитина сульфат.

+

+

+

+

НПВП
неcелективные НПВП
Парацетамол
ЦОГ-3 (?)
АСК – 1898
Целекоксиб
Рофекоксиб
1976 г.





Салицилат - 1763, синтез

- 1860

Хинин – XVI в., Куллен

R-

R-R-

Метамизол

Фенилбутазон - 1949

Дифлунизал

Трамадол

Морфин

наркотики

группы серина 514
Механизм действия предложен в 1971 г. английский

фармаколог J.R.Vane (Джон Роберт Вэйн).

ФАРМАКОДИНАМИКА А-А и НПВС

Получено из: Protein Database-Rutgers

PgD2
PgF2
ЭНДОПЕРОКСИД-ПРОСТАГЛАНДИН-СИНТЕТАЗА

(КФ 1.14.99.1)
5000 ЕД = $212

ПРОСТАГЛАНДИН-ИЗОМЕРАЗА (КФ 5.3.99.3)
1000 ЕД - $191

ПЕРОКСИДАЗА (КФ 1.11.1.7)

НПВП

ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС

лихорадка, дегидратация, метаболический ацидоз, центральная гипервентиляция,

звон в ушах
Кристаллурия, нефроз, повышение АД

Ульцерогенный эффект

Нарушения гемостаза, геморрагии
Гиперчувствительность (энзимопатии)
Аллергические реакции

ПгF2α )
при болях слабой и средней интенсивности -

головная, зубная, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок
(лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения)
При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам.
(лекарственные формы - для парентерального применения)
Угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р)
Угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге

Наиболее эффективны – Нимесулид, Кеторолак, Кетопрофен, Лорноксикам и Диклофенак в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней.
Наиболее безопасны - Нимесулид

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

(1-6)

+

центре терморегуляции (в гипоталамусе)
Эффект проявляется только на фоне лихорадки,

сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи.

Наиболее эффективны - Парацетамол и Нимесулид
(средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней).

Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

+

F2α
Эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в

тканях – при длительном приеме максимально переносимых доз (8-12 таблеток в сутки).
Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревм. фактора
Угнетение аэробного тканевого дыхания - ↓ синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса
Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления
Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - ↓ повреждения тканей
Угнетение гиалуронидазы - ↓ повышенной проницаемости капилляров (грипп - «капилляротоксикоз»).
Эффект максимально выражен - у НПВС.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

другом тромбоцитов и других форменных элементов крови
(снижается риск тромбоза,

но повышается риск кровотечения).

Наиболее эффективный антиагрегант - Ацетилсалициловая кислота
необратимо (на весь срок жизни тромбоцита - 7-10 дней)
угнетает синтез ТрА2 (проагреганта) в тромбоцитах.

Синтез ПрI2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в
эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того,
чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую
кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки.

В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по 50-325 мг в сутки)
удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей)
В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей!

Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени -
увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

суспензии, капсулы, капсулы-ретард (sustained-release)
2. Ректально - свечи (снижение биодоступности,

проктит), ректальные капсулы

Парэнтеральные
3. Местное нанесение - мази, пластыри
4. Внутримышечное введение - растворы
нельзя вводить более 2-3 дней (некрозы) !

Биодоступность высокая - 90%

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

в ЦНС (являются липофильными веществами)
Большинство НПВС хорошо проникает в

полость суставов (синовиальную жидкость)
Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства
Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения)

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

часов)




Длительноживущие НПВС
(Т1/2 12 часов и более) -
Пироксикам,

Мелоксикам, Фенилбутазон

(у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия)

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

заболеваниях, головной, зубной, мышечных и суставных болях, дисменорее.
Необходимо предупредить

больного о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие, и при сохранении боли и лихорадки более чем на 5-7 дней, при ухудшении общего самочувствия они должны обратиться к врачу.

ПОКАЗАНИЯ для НПВС

+

больного препарат - на 1-й прием - 1/4 -

1/2 дозы (таблетки)

При хорошей переносимости в течение 2-3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной


Широта терапевтического действия - очень большая

Наибольшая широта терапевтического действия – Нимесулид, Напроксен.

Меньшая широта терапевтического действия - Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам, Парацетамол (10 таб.).

ДОЗИРОВКА НПВС

ревматических болезнях) - принимать сразу после еды
При нерегулярном приеме

(как анальгетики, жаропонижающие) - принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2 - 1 стаканом воды
После приема внутрь - не ложиться в течение 15 минут (профилактика раздражения пищевода)

ВРЕМЯ ПРИЕМА НПВС

- эрозии у 20%
Улучшение переносимости:
1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2
Мелоксикам,

Нимесулид, Целекоксиб
2. Прием синтетического аналога ПгЕ1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек

Менее эффективны:
3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг)
4. Модификации способа введения - кишечно-растворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Бронхоспазм - блокада синтеза ПгЕ1 (сокращение бронхов),
активация синтеза

лейкотриенов (отек бронхов)
особенно - АСК



Токсическое действие на печень
особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

и простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного

кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон
2. Прямое раздражение ткани почек
особенно АСК - интерстициальный нефрит
3. Задержка выведения мочевой кислоты
особенно АСК - в суточной дозе до 4 г.
В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

снижение
слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота
(смертельная доза -

более 500 мг/кг одномоментно)
2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота
(у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг)
Токсическое действие на CCC - коксибы


Слабость родовой деятельности
Угнетение синтеза ПгЕ2 и ПгF2α ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе»
Тяжелые

нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице)
Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз)
Бронхиальная астма (затруднение выдоха)
Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)

НПВС - ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

эффективности
Происходит взаимное снижение уровней в тканях и крови (аспирин

снижает уровень других НПВС)
Возрастает риск побочных эффектов

КОМБИНАЦИИ НПВС

действие наркотиков
Сахароснижающих средств
Непрямых антикоагулянтов
НПВС повышают токсичность:
Алкоголя
Антибиотиков - аминогликозидов
Сердечных гликозидов
”Летальная

комбинация” - Индометацин + Триамтерен
НПВС ослабляют эффекты:
Гипотензивных средств (задержка солей и воды)

НПВС - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

эффекта
к НПВС обычно добавляют:
Спазмолитики: миотропного типа действия -

Папаверин
М-холинолитики - Атропина сульфат
Противоаллергические (антигистаминные) средства
Дифенгидрамин (Димедрол)
Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды
Кофеин, Алкалоиды спорыньи
Витамины
Аскорбиновая кислота
«Типичные» комбинации -
Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»