- Главная
- Разное
- Бизнес и предпринимательство
- Образование
- Развлечения
- Государство
- Спорт
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Религиоведение
- Черчение
- Физкультура
- ИЗО
- Психология
- Социология
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Геометрия
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Что такое findslide.org?
FindSlide.org - это сайт презентаций, докладов, шаблонов в формате PowerPoint.
Обратная связь
Email: Нажмите что бы посмотреть
Презентация на тему Новые подходы к диагностике наследственных заболеваний нервной системы
Содержание
- 2. Ханс БергерДжеймс Уотсон и Фрэнсис КрикПервая ЭЭГ
- 3. Число генов и фенотипов (OMIM)
- 4. Типы наследования заболеваний нервной системымоногенные заболевания, подчиняющиеся
- 5. Эмпирические риски (на примере мультифакториальной эпилепсииРиск возникновения
- 6. Для чего нужна точная генетическая диагностикаустановление диагнозаопределение
- 7. Проблемы, связанные с генетической диагностикойгенетическая гетерогенностьклинический полиморфизмнеправильное
- 8. Генетическая гетерогенностьМоногенные заболевания, обусловленные мутациями в гене
- 9. Генетическая гетерогенностьМутации в генахSCN1ASTXBP1SPTAN1ARXCDKL5(большинство de novo)Вариации числа копий (CNVs)у 8% пациентовЭтиология эпилептических энцефалопатий
- 10. Генетическая гетерогенность
- 11. В основе многих алгоритмов диагностики лежатчастота встречаемости
- 12. Что мешает использовать такие алгоритмы?частота встречаемости генетических
- 13. Использование алгоритмов
- 14. Какой метод выбрать?FISHMLPAАнализ кариотипаПЦРСеквенирование по СэнгеруNGSТМСТаргетное секвенированиеХМА
- 15. Секвенирование нового поколенияNGS представляет собой новый подход для идентификации генетической изменчивости многих генов за один прием
- 16. Секвенирование экзомаСеквенирование экзома (Exome sequencing) – секвенирование
- 17. Панели, клинический экзом или полный экзом?Преимущества обследования
- 18. Панель “Наследственные эпилепсии” (560 генов)Ранние эпилептические энцефалопатии,
- 19. Панель “Наследственные эпилепсии”Всего 488 пациентов с диагнозом “Эпилепсия”
- 20. Клинический примерПациент – девочка, 10 летДиагноз: криптогенная
- 21. Клинический пример (продолжение)Секвенирование по Сэнгеру (прямое секвенирование)Обязательно
- 22. Панель “Нервно-мышечные заболевания” (391 ген)Первично-мышечные заболеванияБолезни мотонейронаЗаболевания периферических нервовБолезни нервно-мышечных синапсовМетаболические миопатииМиотонии и периодический паралич
- 23. Панель “Нервно-мышечные заболевания” (391 ген)Всего 214 пациентов
- 24. Панель “Нейродегенеративные заболевания” (723 гена)ДеменцииПаркинсонизмАтаксииПароксизмальные двигательные расстройстваНейродегенерация, ассоциированная с накоплением металловНейрональный цероидный липофусцинозБАССиндром исчезающего белого вещества
- 25. Панель “Нейродегенеративные заболевания”Всего 220 пациентов
- 26. Клинический примерПациент К., девочка 14 лет. В
- 27. Клинический пример (продолжение)Результаты секвенирования
- 28. Клинический пример (продолжение)Что из найденного нужно подтверждать и как?
- 29. Клинический пример (продолжение)И что на самом деле мы хотим подтвердить?
- 30. Панель “Умственная отсталость и расстройства аутистического спектра” (228 генов)Всего 95 пациентов
- 31. Эффективность тестов на основе NGS у 1623 пациентов с подозрением на моногенную патологию
- 32. Ограничения метода Нельзя обнаружить:мутации, приводящие к
- 33. Генерализованные эпиприступы раннего возраста с фебрильными судорогами
- 34. Хромосомные синдромыПричина пороков развития различных органов и
- 35. Диагностика хромосомных синдромов Хромосомные синдромы традиционно диагностировались
- 36. Хромосомный микроматричный анализВрожденные пороки развитияУмственная отсталостьАутизмЗВУРМалые аномалии
- 37. Интерпретация данных ХМАБазы данных OMIM, ISCA, DECIPHER, GeneReviews, литературные данные -PubMed
- 38. Диагностическая эффективность ХМАВсего 3211 пациентов
- 39. Диагностическая эффективность ХМАВсего обследовано 259 пациентов, в направительном диагнозе которых была указана эпилепсия
- 40. Клинический примерПациент Г., мальчик, 4 г. Клинический
- 41. Показания к проведению ХМАХМА показан в качестве
- 42. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ АНЕСТЕЗИИ (Merlin
- 43. Анализ CNV: ХМА различной плотности (и NGS?)
- 44. Ограничения методасбалансированные хромосомные перестройки (транслокации, инверсии)точковые мутацииболезни экспансии тринуклеотидных повторовмикроделеции/микродупликации, размер которых меньше разрешающей способности микроматрицы
- 45. Какой метод выбрать?
- 46. ПРИЗНАКИ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ГРУППЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ (напр.наследственные эпилепсии,
- 47. Как выбрать лабораторию?Что хочет врач?Поставить диагноз назначив
- 48. Знание генотипа – ключ к успешному лечению
- 49. Сколько слов должно быть в направлении?
- 50. Сколько слов должно быть в направлении? Выявлена ранее
- 51. Мифы и реальностьРасхожий миф: для проведения современных
- 52. ЗаключениеДля правильного выбора генетического исследования имеет значение:Фенотип
- 53. ЗаключениеДля правильной интерпретации данных, нужно:Направить пациента на
- 54. Скачать презентацию
- 55. Похожие презентации
Ханс БергерДжеймс Уотсон и Фрэнсис КрикПервая ЭЭГ человека, записанная в 1924 годуЭскиз двойной спирали ДНК. Ф. Крик, 1953
Слайд 4
Типы наследования заболеваний нервной системы
моногенные заболевания, подчиняющиеся менделевским
закономерностям: аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные;
моногенные заболевания, наследование которых отклоняется от
менделевского наследования (сцепленные с половыми хромосомами)мультифакториальное наследование;
митохондриальный тип наследования (материнский, или цитоплазматический);
импринтинг;
хромосомные аномалии
Слайд 5
Эмпирические риски (на примере мультифакториальной эпилепсии
Риск возникновения эпилепсии
у детей больного составляет 4%, что в 4 раза
выше, чем в популяции в целомРиск возникновения эпилепсии, если больны оба родителя составляет 20-30% ( высокий генетический риск)
Риск возникновения эпилепсии у монозиготного близнеца, если другой болен - 80%
Риск возникновения заболевания у дизиготного близнеца 10-20%
Слайд 6
Для чего нужна точная генетическая диагностика
установление диагноза
определение прогноза
для пациента (продолжительность жизни, будет ли прогрессировать, возможность реабилитации)
определение
прогноза для членов семьи (возможность рождения здорового ребенка, пренатальная диагностика)прогноз эффективности лекарственной терапии
прогноз эффективности хирургического лечения
Слайд 7
Проблемы, связанные с генетической диагностикой
генетическая гетерогенность
клинический полиморфизм
неправильное представление
о возможностях тех или иных методов
отсутствие алгоритмов применения этих
методов в клинической практикеошибки при выборе метода диагностики
ошибки при выборе лаборатории
ошибки при трактовке результатов исследований
Слайд 8
Генетическая гетерогенность
Моногенные заболевания, обусловленные мутациями в гене SCN1A
синдром
Драве (OMIM: 607208)
генерализованные эпиприступы с фебрильными судорогами плюс, тип
2 (OMIM: 604403)семейные фебрильные судороги, тип 3А (OMIM: 604403)
семейная гемиплегическая мигрень, тип 3
(OMIM: 609634)
Слайд 9
Генетическая гетерогенность
Мутации в генах
SCN1A
STXBP1
SPTAN1
ARX
CDKL5
(большинство de novo)
Вариации числа копий
(CNVs)
у 8% пациентов
Этиология эпилептических энцефалопатий
Слайд 11
В основе многих алгоритмов диагностики лежат
частота встречаемости отдельных
генетических вариантов
наличие мажорных мутаций в генах, приводящих к их
возникновениюособенности клинических проявлений
Слайд 12
Что мешает использовать такие алгоритмы?
частота встречаемости генетических вариантов
может различаться в отдельных популяциях
мажорные мутации выявляются не всегда
особенности
клинических проявлений отдельных генетических вариантов выявляются не всегда
Слайд 14
Какой метод выбрать?
FISH
MLPA
Анализ кариотипа
ПЦР
Секвенирование по Сэнгеру
NGS
ТМС
Таргетное секвенирование
ХМА
Слайд 15
Секвенирование нового поколения
NGS представляет собой новый подход для
идентификации генетической изменчивости многих генов за один прием
Слайд 16
Секвенирование экзома
Секвенирование экзома (Exome sequencing) – секвенирование всех
кодирующих белки участков генов (экзонов). Экзом (180000 экзонов или
приблизительно 30 млн. пар оснований) составляет около 1% генома человека, но мутации в нем имеют гораздо больше шансов вызывать серьезные последствия, чем в остальных 99%.
Слайд 17
Панели, клинический экзом или полный экзом?
Преимущества обследования трио:
Идентификация
новых редких мутаций
Идентификация новых синдромов
Более точная идентификация доминантных ранее
описанных синдромов
Слайд 18
Панель “Наследственные эпилепсии” (560 генов)
Ранние эпилептические энцефалопатии, фебрильные
судороги, генерализованные судороги с фебрильными +, миоклонус эпилепсии, ночные
лобные эпилепсии, височные эпилепсии, доброкачественные неонатальные судорогиБолезни нарушения гликозилирования
Лейкодистрофии и пероксисомные болезни
120 вариантов других болезней нарушения обмена веществ
40 вариантов моногенных пороков и органических патологий мозга сопровождающихся судорогами ( в том числе, кортикальная дисплазия шизенцефалия, лиссенцефалия, туберозный склероз и др.)
50 наследственных синдромов, сопровождающихся судорогами
31 вариант неспецифической УО с судорогами
10 нейродегенеративных заболеваний ЦНС с судорогами
Слайд 20
Клинический пример
Пациент – девочка, 10 лет
Диагноз: криптогенная фокальная
эпилепсия с фебрильно-провоцируемыми приступами и статусным течением
Исследование: Панель «Наследственные
эпилепсии»Результаты исследования:
Гетерозиготные мутации в гене PCDH19 ассоциированы с ранней детской эпилептической энцефалопатией 9 (OMIM: 300088). Заболевание наследуется по X-сцепленному доминантному типу и ограничено женским полом.
ДОСТАТОЧНО ЛИ ДАННЫХ ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА?
Слайд 21
Клинический пример (продолжение)
Секвенирование по Сэнгеру (прямое секвенирование)
Обязательно проводится
до установления клинического диагноза
Подтверждает наличие выявленного при NGS варианта
у пробандаПозволяет установить происхождение мутации или статус de novo
Позволяет подтвердить компаунд-гетерозиготное состояние мутации у пробанда
Слайд 22
Панель “Нервно-мышечные заболевания” (391 ген)
Первично-мышечные заболевания
Болезни мотонейрона
Заболевания периферических
нервов
Болезни нервно-мышечных синапсов
Метаболические миопатии
Миотонии и периодический паралич
Слайд 24
Панель “Нейродегенеративные заболевания” (723 гена)
Деменции
Паркинсонизм
Атаксии
Пароксизмальные двигательные расстройства
Нейродегенерация, ассоциированная
с накоплением металлов
Нейрональный цероидный липофусциноз
БАС
Синдром исчезающего белого вещества
Слайд 26
Клинический пример
Пациент К., девочка 14 лет. В 11
лет – эпилептический приступ. В настоящее время – прогрессирующая
атрофия мозжечка, ЭЭГ – без эпиактивности.Отсутствует ухудшение зрения
Слайд 30
Панель “Умственная отсталость и расстройства аутистического спектра” (228
генов)
Всего 95 пациентов
Слайд 32
Ограничения метода
Нельзя обнаружить:
мутации, приводящие к изменению
числа копий генов
экспансию тринуклеотидных повторов
мутации в генах митохондриального
геномамутации в некодирующих участках (интронах)
однородительские дисомии
различить мутации в гене и псевдогене (например, при спинальной амиотрофии)
Слайд 33
Генерализованные эпиприступы раннего возраста с фебрильными судорогами +
выделяют
9 генетических вариантов
все продукты генов формируют структуру ионных и
лиганд-зависимых каналов: натриевых и ГАМКманифестация заболевания с 6 мес. до 6 лет с фебрильных судорог. Затем - полиморфные судороги, которые могут быть как фебрильными, так и афебрильными
гены всех вариантов картированы на хромосомах, однако идентифицированы только шесть
Таким образом эффективность секвенирования - 67%
Слайд 34
Хромосомные синдромы
Причина пороков развития различных органов и систем
Причина
умственной отсталости, психических расстройств, эпилепсии
Часто возникают вследствие носительства сбалансированных
перестроек одним из родителейЯвляются серьезной медицинской и социальной проблемой
Могут быть выявлены во время беременности
Очень часто остаются недиагностированными даже после консультации врача-генетика
Слайд 35
Диагностика хромосомных синдромов
Хромосомные синдромы традиционно диагностировались при
исследовании кариотипа с использованием дифференциальной окраски
Частота хромосомных синдромов, выявляемых
с помощью традиционных методов исследования кариотипа составляет 5-7 на 1000 новорожденных.Но, на самом деле, их больше, так как возможности человеческого глаза ограничены, следовательно не все структурные перестройки хромосом могут быть выявлены.
Прежде всего это касается микроделеций и микродупликаций.
Слайд 36
Хромосомный микроматричный анализ
Врожденные
пороки развития
Умственная отсталость
Аутизм
ЗВУР
Малые аномалии развития
Фенотип
моногенного синдрома при отсутствии мутаций
Анеуплоидии
Делеции
Дупликации
Потеря гетерозиготности
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Врач-генетик
Определение клинической значимости с
использованием пополняемых баз данныхПатогенная
Непатогенная
ВНЗ
Слайд 37
Интерпретация данных ХМА
Базы данных OMIM, ISCA, DECIPHER, GeneReviews,
литературные данные -PubMed
Слайд 39
Диагностическая эффективность ХМА
Всего обследовано 259 пациентов, в направительном
диагнозе которых была указана эпилепсия
Слайд 40
Клинический пример
Пациент Г., мальчик, 4 г.
Клинический диагноз: Криптогенная
фокальная эпилепсия с версивными и вторично-генерализованными судорожными приступами
Аутосомно-доминантная умственная
отсталость, тип 1 (OMIM: 156200) обусловлена гетерозиготными делециями гена MBD5. У пациентов с данным синдромом описаны как фебрильные, так и афебрильные судороги.
Слайд 41
Показания к проведению ХМА
ХМА показан в качестве замены
анализа кариотипа при:
Подозрении на микроделеционный/
микродупликационный синдромМножественных врожденных пороках развития и/или лицевых дизморфий
Задержке развития (моторного, психоречевого)
Расстройствах аутистического спектра
Эпилепсии
Слайд 42 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ АНЕСТЕЗИИ (Merlin G. Butler
et al. «Specific Genetic Diseases at Risk for Sedation/Anesthesia
Complications» Anesth Analg 2000;91:837–55)
Слайд 44
Ограничения метода
сбалансированные хромосомные перестройки (транслокации, инверсии)
точковые мутации
болезни экспансии
тринуклеотидных повторов
микроделеции/микродупликации, размер которых меньше разрешающей способности микроматрицы
Слайд 46
ПРИЗНАКИ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ГРУППЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ (напр.
наследственные эпилепсии, нервно-мышечные
заболевания)
Множественные врожденные
аномалии развития. Задержка развития
и аутизм без других характерных
фенотипическихпризнаков
СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП
ТАРГЕТНЫЕ МЕТОДЫ
Полноэкзомное секвенирование трио
Хромосомный микроматричный анализ
Секвенирование митохондриального генома
ПАНЕЛИ ГЕНОВ
Слайд 47
Как выбрать лабораторию?
Что хочет врач?
Поставить диагноз назначив одно
исследование
Чего хотят родители пациента?
Вылечить ребенка
Заплатить меньше
Получить результат быстрее
Что предлагает
лаборатория?Опыт (проведен анализ более 1000 пациентов)
Качество (работа на оборудовании и реагентах экспертного уровня)
Клиническая интерпретация
Информационная поддержка врача и пациента
Слайд 50
Сколько слов должно быть в направлении?
Выявлена ранее не
описанная гетерозиготная мутация в 51 экзоне гена KMT2D (chr12:49416511G>T),
приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 5400 кодоне (p.Tyr5400Ter, NM_003482.3).Гетерозиготные мутации в гене KMT2D, нарушающие синтез полноразмерного белка, описаны у пациентов с синдромом Кабуки, тип 1 (OMIM: 147920). Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках "1000 геномов", ESP6500 и ExAC. Поскольку мутация нарушает синтез полноразмерного белка, ее следует расценивать как вероятно патогенную.
Слайд 51
Мифы и реальность
Расхожий миф: для проведения современных генетических
исследований необходимо куда-то ехать…
это не так!
г. Нижний Новгород, Верхневолжская
наб. 2Б +7(986) 725-25-25
и другие города России
Слайд 52
Заключение
Для правильного выбора генетического исследования имеет значение:
Фенотип пациента
Особенности
клинической картины пациента
Наличие признаков генетически гетерогенного заболевания
Наличие МВПР
Данные о
частотах тех или иных молекулярных нарушений при предполагаемом синдроме
Слайд 53
Заключение
Для правильной интерпретации данных, нужно:
Направить пациента на консультацию
генетика
Сопоставить клинику и фенотип, описанные при выявленном варианте с
наблюдающимися у пациентаИспользовать литературу и базы данных
Использовать методы подтверждающей диагностики
