Презентация на тему Биохимия онкогенеза

пролиферацией клеток
Подразделяют на
Доброкачественные имеют:
ограниченный рост
Злокачественные имеют:
Инвазивный рост
Метастазирование
Неконтролируемую пролиферацию
По

происхождению:
Карциномы (раки) экто- и эндодерма
Саркомы (мезодерма)
Гемобластозы (кроветворная и лимф )

факторов внешней среды (образ жизни, питание, вредные привычки, и

наследств. прераспол):
Излучение –УФО, R- и -лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие
Химический канцерогенез – огромное кол-во в-в обладают мутагенным и канцерогенным действие
Вирусный канцерогенез – ДНК и РНК содержащие вирусы
Наследственная предрасположенность

увеличивает риск появления меланом и карцином кожи, лейкозов
Механизм

действия
удаление АО и образование апуринизированных и апиримидинизированных участков
Одно- и двунитевые разрывы или сшивки
УФО вызывает обр тиминовых димеров
R- и -излучение индуцирует образование в тканях АФК (О2* , ОН*, Н2О2 и др.)

результате аварии на ЧАЭС
From: UNSCEAR, 2000
Chernobyl

е- на ДНК

Непрямое действие
опосредовано вторичным радиолизом

воды, образованием АФК

сшивки
Повреждение оснований
Повреждение дезоксирибозы


Gritsuk AI et al., 2010

 Н2О2
Источником е- является ионизирующее излучение (радиолиз воды),

Fe2+, NAD(P)H+H+ , стимуляция МС окисления
О2˙ + Н2О2  OH˙ + ОН- + 'О2

АФК атакуют любые молекулы инициируя цепные реакции, повреждая мембраны, белки, ДНК, вызывая т.о. повреждение и гибель клеток, мутации, канцерогенез и т.д

ядра и ДНК (мутации)

Повреждение Мх (деэнергизация клетки) и увеличение

образования АФК

ПОЛ клеточной мембраны, появление пор проницаемых для ионов и воды

7, 8. Нарушение ионных градиентов и осмолярности (набухание) клетки за счет увеличения проницаемости мембран для ионов и воды

активные радикалы и «гасят» цепные реакции (вит А,Е,С, GSH,

гис, адреналин, КС, мочевина, билирубин , природные полифенолы, красители, флавонойды и др.)
Ферментативная представлена ферментами (СОД, каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион-редуктаза и др.)
О2 + О2 + 2Н+  Н2О2 + О2 (СОД)
2Н2О2  2Н2О + О2 (каталаза)
2GSH + Н2О22Н2О+GS-SG (GSH-пероксидаза)

в печени превращ в активные формы, реагирующими с НК

и белками (летальный синтез).
Ферменты детоксикации (МC окисление) обладают выраженным полиморфизмом, при их низкой активности проканцерогены выводятся из орг-ма не успев превратиться в канцерогены (различная чувс-ть людей к канцерогенам табачного дыма).

(орг. и неорг.), обычно электрофилы, реагируют с нуклеофильными группами

ДНК и белков

пиролиза масел, органических компонентов пищи и др.
После ферментативной

активации цит Р450
и образования эпоксидов, реагируют с пуринами (особенно с G)

в-ва используемые в резиновой пром-сти
Нитрозамины – образуются в организме

при взаимодействии нитритов и вторичных алифатических аминов, постоянных компонентов пищи и обр при запекании мяса и рыбы. Нитриты широко используются как консерванты пищи. Нитрозамины обр с ДНК N7-метил G ДНК и О7-метил G ДНК
Алкилирующие и ацилирующие агенты повреждают структуру ДНК

или частично встраиваются в геном хозяина и экспрессируют свои

гены
РНК-содержащие вирусы содержат ревертазу и онкогены, ответственные за опух трансформацию (вирус саркомы Рауса – src-онкоген, встраивание в геном клеток приводит к их трансформации).

ДНК
У детей предрасположенность к Rb (ретино-бластоме) наследуется как аутосомно-доминантный

признак

В последнее время изучаются фрагменты генома (SNP single nucleotide polimorfism) однонуклеотидные вариации

приходящиеся ~ на каждые 1000 нуклеотидов
характеризующие индивид. особенности генома и
ответственные за наследственную предрасположенность к развитию опухолей (в российской популяции до 50% предрасположены к раку легкого)

вызвана длительными изменениями экспрессии генов и переносится через много

поколений выживших клеток (memorized) (Morgan, 2003).
Его основные механизмы – метилирование ДНК и модификация гистонов (Barton et al., 2005).
Облучение приводит к индукции наследуемых изменений метилирования ДНК, вызывая нестабильность генома (Kaup et al., 2006).
Ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется путем метилирования (APC, p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);

формы клеток
Дедифференцировка,
нарушение контактного торможения и адгезии
Полиплоидия, анеуплоидия
Способность расти

неопределенно долго («бессмертие» - иммортализация)

БТШ 70 (Hsp70 ), который:
фолдирует новые белки
транспортирует их ч/з

мембраны
встраивает в «нужное» место
«ремонтирует» поврежденные белки
защищает от факторов, индуцирующих апоптоз (α-ФНО, стауроспорин, тепловой стресс и др.)
препятствует противоопухолевой терапии

мембранах многих тканей (почек, ЖКТ)
Мм 170 kD
Осн. функция

– экскреция ионов CI- и гидрофобных ксенобиотиков
При химиотерапии в опухолевых клетках резко возрастает индукция Р-гликопротеида, что снижает эффективность лечения

активность рибонуклеотидредуктазы (рибоза
—> дезоксирибоза) и синтеза ДНК и

РНК
↑ скорость ПЦ - биосинтезы
↓ катаболизм пуринов и пиримидинов
↑ скорость анаэр гликолиза (обратный эффект Пастера – эфф. Кребтри) - гликолитический фенотип
↓ аэробные процессы (Мх окисление )
Сдвиг изоферментов в сторону фетальных форм

связывается с ФНО-рецептором и запускает апоптоз.

Центральную роль в

регуляции апоптоза играют цистеиновые протеиназы (интерлейкин расщепляющие ферменты - каспазы).

Их активация через ФНО-рецептор приводит к расщеплению:
поли-(АДФ-рибозил)-полимеразы ,
белков sn-РНК (малоядерных РНК),
ламина (белка ядерной мембраны) и др. белков.

от Fas-лиганда, белка клеточной мембраны соседних клеток.

Fas-лиганд в

виде тримера связывается с Fas-рецептором передавая сигнал на каспазы.

ФНО- и Fas-специфичные рецепторы активируются путем образования олигомеров.

Белок р53, продукт онко-супрессорного гена, который тоже активирует каспазы,

может быть активирован посредством нерепарабельного разрыва ДНК.

Утрата клеткой белка p53 ведет к повышенной скорости роста опухоли.

ним относится белок bcl-2 или родственные белки. Ген этого

белка присутствует в геноме некоторых вирусов.

С помощью белка bcl-2 вирусы тормозят апоптоз, препятствуя преждевременной гибели клетки-хозяина.

этим опухоль:
Является ловушкой глюкозы, АК, ЖК, АО и др.

Ведет «крупноблочное строительство» - для синтеза РНК и ДНК использует целые блоки нуклеотидов
Синтезирует эмбриональные белки и ферменты (a-ФП, РЭА, теломераза)
Изменяется структура плазм мембран – снижен синтез интегринов, адгезивных молекул
Усиливается б/с протеаз, коллагеназ, гликозидаз обеспечивающих инвазивный рост опухоли
Усиливается б/с ангиогенина – цитокина активирующего рост сосудов

экспрессирующие белки контролирующие рост ФР, их рецепторы, транскрипционные факторы

и др
Онкогены - гены трансформации (мутантный вариант Протонкогенов )
гены супрессоры опухоли описано более 10
(rb1, p53, p15, p16, p21wt1 и др )

ДНК
Превращение протоонкогенов в онкогены
Точечные мутации регуляторных участков
Мутации в

генах-супрессорах
Хромосомные аберрации
2. изменение поверхности клеток
Рецепторных белков
Выделение литических ферментов
Нарушение «контактного торможения»
Инвазия и метастазирование

РЭА и др.)
мРНК онкофетальных белков раковых клеток:
мРНК теломеразы,

мРНК а-ФП (рак печени), мРНК РЭА и мРНК цитокератина-белка эпителиальных клеток (рак толстой кишки),
Гормоны и их рецепторы (инсулин-инсулинома)

потреблением глюкозы и глн с секрецией лактата, ала и

NH4+.
Часть лактата окисляться в хорошо оксигенируемых областях опухоли и используется как дыхательное топливо.
Др часть лактата и ала в печени используется в ГНГ и возвращаться в опухоль в виде глюкозы (цикл Кори). NH3 поступает в ЦСМ или для синтеза новых молекул глн, образуемого при протеолизе и метаболизме глюкозы.
Цикл Кори и глюкозо-аммонийный цикл поставляет энергию опухоли, но цена энергии в др. органах формирует раковую кахексию.

всех c-r клетках
мРНК теломеразы присутствует в и в N

стволовых клетках, которые, как и c-r в могут неограниченно делиться, но отличие от c-r клеток они занимают свою нишу и не распространяются по организму
онкофетальных белков раковых клеток:

1.   Ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется

путем метилирования (APC, p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);
2. Разработаны новые методы качественного и количественного анализа метилирования ДНК.
3.   Метилирование генов, вовлеченных в канцерогенез:
является одним из наиболее ранних событий в канцерогенезе
высоко специфичный и чувствительный биомаркер опухоли
не наблюдается в ДНК нормальных тканей;
мб определен в сыворотке крови
строго соответствует профилю метилирования ДНК, выделенной из соответствующей опухоли;
позволяет предсказать поведение опухоли (эффективность терапии, метастазирование)
(A.Patel, J.D.Groopman, A.Umar. DNA methylation as a Cancer-Specific Biomarker. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2003, 983: 286-297).