Презентация на тему БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

связанное с нарушением деятельности базальных ганглиев

головного мозга

Впервые описано в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном в статье «Эссе о дрожательном параличе»

Но - описания аналогичного заболевания есть в «Аюрведе» и в китайском медицинском трактате «Nei Jing»

тетрада моторных признаков
гипокинезия (брадикинезия и олигокинезия);
мышечная

ригидность (повышение тонуса скелетных мышц по пластическому типу);
тремор покоя (голова, губы, подбородок, конечности);
постуральная неустойчивость (неспособность удерживать равновесие при изменении позы, шаркающая походка и поза просителя).
Немоторные симптомы (когнитинвные нарушения, психотические явления, депрессия, нарушения сна и др. )

насчитывается около 6 миллионов пациентов с

болезнью Паркинсона
В России, по разным (и, скорее всего, неполным) данным, насчитывается от 117000 до 338000 больных БП
Второе по частоте встречаемости нейродегенеративное заболевание (после болезни Альцгеймера)
Этнические отличия в частоте заболевания (от 15\100000 в Китае до 100-250\100000 в Европе и США до 600\100000 в Аргентине)
В среднем в Европе идиопатическим паркинсонизмом страдает не менее 1% лиц в возрасте старше 50 лет и 2-4% лиц с возрасте старше 65 лет
Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой
Ожидается, что в следующие 50 лет число пациентов будет расти за счет повышения продолжительности жизни и «омоложения» заболевания
Но старение само по себе - не причина болезни Паркинсона

компонент - альфа-синуклеин, кроме него в состав

телец входит более 10 белков

НО:
Далеко не всегда у пациентов с БП при аутопсии находят тельца Леви;
Тельца Леви находят не только при БП

SN происходит снижение уровня дофамина в

черной субстанции и стриатуме

неостриатума, которые в свою очередь активируют таламокортикальные сети и

регулируют моторное поведение.

первую очередь наблюдаются в области черной субстанции

- где они связаны с дегенерацией дофаминергических нейронов

Но процесс дегенерации не ограничивается ДА-ергическими нейронами в SN и других отделах мозга и распространяется со временем на НА-ергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и НТ-ергические нейроны ядра шва, а также на нейроны периферической нервной системы в сердце, ЖКТ и других внутренних органах

признаки проявляются при гибели приблизительно 60% дофаминергических нейронов компактной

части черной субстанции и 80%-ном снижении уровня дофамина в полосатом теле.

Хену и Яру (сверху) и по Брааку (снизу)

и обусловлена взаимодействием генетической конституции организма и факторов внешней

среды
Семейные моногенные формы составляют не более 10-15% всех случаев заболевания - но именно они стали ключом к пониманию этиопатогенеза болезни Паркинсона

развития заболевания повышен при:

проживании в сельской местности;
употреблении сырой воды;
работе в сельском хозяйстве;
Скорее всего это эффект пестицидов и гербицидов

Риск развития заболевания снижен у
- курильщиков
- кофеманов и чаеманов

et al, 1967)
Только мутация А53Т найдена более чем

в одной семье
Дупликации и трипликации - примерно 2% всех семейных случаев БП

АР формы болезни Паркинсона

спорадических больных БП из России с ранним (А) и

поздним (Б) началом развития заболевания.

А

Б

экзонов, 465 AA
E3 убиквитин лигаза

Непосредственной функцией паркина является

перенос убиквитина с убиквитин-конъюгирующего фермента (Е2) на специфичные субстраты.

БП

LRRK2 - основной ген AД формы

болезни Паркинсона

контроле за обменом синаптических везикул, росте и ветвлении аксонов

и функционировании аппарата Гольджи, лизосом и митохондрий

локализацией - PINK1

молекулярный шаперон ThiJ/Pfp1 семейства
Окисление

остатка Cys-106 с образованием сульфоновой кислоты ведет к транслокации DJ-1 в митохондрии
Непрямым образом регулирует уровень глутатиона в клетке

необходимы для нормального функционирования митохондрий
Corti

О. et al 2011

митохондриальной аутофагии

ВЫЯВЛЕНЫ ?
ОСНОВНЫЕ - ДА
НО ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ
РЕДКИЕ

ГЕНЫ
СЕМЕЙНЫХ ФОРМ

ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АССОЦИАТИВНЫЙ
АНАЛИЗ (GWAS) ПРИ СПОРАДИЧЕСКОЙ БП

Parkinson’s Disease
International Parkinson’s Disease Genomics Consortium(IPDGC)
PLOS Genetics, 2011

дифференциальное
метилирование ДНК
транскриптом мозга
транскриптом периферической

крови
протеом мозга
протеом периферической
крови

модели
Получены трансгенные

мыши, дрозофилы, нематоды с различными вариантами генов SNCA, PARK2, DJ-1,
LRRK-2
Токсические модели
6-гидроксидофамин
Ротенон
МРТР

и последующего анализа изменения транскриптома в черной субстанции у

крыс паркинсон-подобным фенотипом.

изменивший экспрессию в черной субстанции через 2 недели после

введения токсина.
698 генов, достоверно изменивших экспрессию в черной субстанции через 4 недели после введения токсина.
Для дальнейшего анализа панели дифференциально экспрессирующихся генов была использована база данных DAVID

черной субстанции через 4 недели после введения 6-ГДА
ИЗМЕНИЛИ

ЭКСПРЕССИЮ ГЕНЫ, БЕЛКОВЫЕ ПРОДУКТЫ, КОТОРЫХ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ В :
процессах нейропротекции
процессах нормального функционирования сомы и дендритов нейронов.

белка не известна. Установлено, что он может играть важную

роль в энергетическом обмене, будучи вовлечен в процессы регуляции аппетита.
Ген PPT1 кодирует тиоэстеразу 1 пальмитоилированных белков, которая принимает непосредственное участие лизосомальной деградации белков
Ген GRM1 кодирует метаботропный рецептор глутамата, который является одним из участников глутаматэргической системы.
Ген PVALB, который кодирует парвальбумин, имеющий высокое сродство с кальций связывающими белками, такими как кальмодулин. Это сходство предполагает, его важную роль в гомеостазе кальция.
Ген WFS1 кодирует вольфрамин, который является мембранным гликопротеином эндоплазматического ретикулума и предположительно участвует в формировании синаптических везикул.

ОТОБРАННЫЕ ГЕНЫ

мишени и препараты

клетки
Фетальная нервная

ткань
ДА-нейроны на основе iPS
Трансгенные «кассеты» для синтеза ДА и\или введения генов нейротрофинов

Общая проблема - нет восстановления архитектоники ДА-ергической системы мозга

ДИАГНОСТИКА
В принципе есть идеальный

метод диагностики дисфункции ДА-нейронов - ПЭТ или ОФЭКТ сканирование с флюро-DOPA

НО ЭТОТ МЕТОД НЕ ПРИГОДЕН ДЛЯ МАССОВОГО СКРИНИНГА

быстро - просто - относительно

дешево

Нарушение обоняния
Обстипация (запоры)
Нарушения сна (парадоксальный сон без мышечной атонии)
Изменение ЭЭГ
Биохимические маркеры периферической крови (метаболиты дофамина, гормоны гипофиза, специфические белки (альфа-синуклеин)
Провокационные тесты (выявление латентного тремора, временное блокирование
тирозин гидроксилазы и др.)

пороговый цикл амплификации для гена-кандидата в исследуемой группе и

контрольной группе здоровых добровольцев соответственно, Ct(r) и Ct(r0) - то же для гена сравнения

R = 2 –(ΔΔCt)

БП - больные БП
ЦА- больные с церебральным атеросклерозом
НЗ – больные с различными неврологическими болезнями

За единицу принят уровень экспрессии анализируемых генов в группе неврологически здоровых добровольцев.

молекулярной генетики РАН
Шадрина М.И. , Семенова Е.С., Филатова

Е.В., Алиева А.Х., Сломинский П.А.

Отделение нейрогенетики ГУ Центр Неврологии РАМН
Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ