Презентация на тему Общие принципы диагностики митохондриальных болезней

патологических состояний, обусловленных нарушениями структуры, функций митохондрий и тканевого

дыхания. По данным зарубежных исследователей, частота этих заболеваний у новорождённых составляет 1:5000.

из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию

и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК.
На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней.

субстратов;
дефекты субстратов утилизации;
дефекты ферментов цикла Кребса;
нарушение окислительного фосфорилирования;
нарушения в

дыхательной цепи;
 дефекты импортации белков

митохондриальной ДНК:
спорадические мутации;
точковые мутации структурных генов;
точковые мутации синтетических генов.

эффектов:
множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу;
деплеции

(уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.

митохондриальных заболеваний.



Болезни процессов окислительного фосфорилирования.

Болезни бета-окисления жирных кислот.
Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.

системы - мышечная и нервная системы, они поражаются в

первую очередь, поэтому развиваются наиболее характерные симтомы.

- слабость и атрофия мышц, снижение мышечного тонуса, мышечные

боли и спазмы (крампи), у детей развиваются нарушения мышечной деятельности (после физических нагрузок могут появиться боли и слабость в мышцах, головная боль и рвота).

навыков, различные типы судорог (тонико-клонические, миоклонические), респираторный или нейродистресс-синдромы

(периодические апноэ и тахипноэ), повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых тел, нарушение походки (мозжечковая атаксия), у детей старшего возраста инсультоподобные эпизоды, головные боли, головокружение, периферические нейропатии, атетоз.

наружная офтальмоплегия); атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, катаракта,

помутнение роговицы; у детей старшего возраста - гемианопсия (дефект поля зрения), органа слуха (нейросенсорная глухота или снижение слуха).

гипетрофическая кардиомиопатия), различные блокады сердца (поражение проводящей системы сердца).
Печени: гепатомегалия

или увеличение печени с нарушением её функций вплоть до развития печёночной недостаточности.
Почек: тубулярные расстройства по типу синдрома Де-Тони-Дебре-Фанкони (повышенная экскреция глюкозы, аминокислот и фосфатов).
ЖКТ: повторные приступы рвоты, диарея с дисфункцией поджелудочной железы; целиакоподобный синдром.
Системы крови: панцитопения, макроцитарная анемия.
Эндокринной системы: задержка роста, нарушение полового развития, гипогликемия, сахарный и несахарный диабет, гипоталамо-гипофизарный синдром с дефицитом СТГ, дисфункция щитовидной железы, гипотиреоз, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм.

аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, митохондриальный.

митохондриальных болезней:
наличие ацидоза;
повышенные уровни лактата и пирувата в крови,

увеличение индекса лактат/ пируват более 15, особенно усиливающиеся при нагрузке глюкозой или физическими упражнениями;
гиперкетонемию;гипогликемию;
гипераммониемию;повышение концентрации ацетоацетата и 3-оксибутирата;
увеличение соотношения 3-гидроксимасляной кислоты/ацетоуксусной кислоты в крови;
повышенное содержание аминокислот в крови и моче (аланина, глутамина, глутаминовой кислоты, валина, лейцина, изолейцина);
повышенные уровни жирных кислот в крови;гиперэкскрецию органических кислот с мочой;
снижение уровня карнитина в крови;
увеличение содержания миоглобина в биологических жидкостях;
снижение активности митохондриальных ферментов в миоцитах и фибробластах.

- феномен «рваных» красных волокон [феномен RRF (ragged red fibres)], установленный

в 1963 г. Он связан с образованием вследствие пролиферации и очагового скопления генетически изменённых аномальных митохондрий по краю мышечного волокна. Этот феномен выявляют при световой микроскопии с использованием специальной окраски Гомори, однако в последние годы для этого используют различные митохондриальные маркёры и разнообразные иммунологические методы.

размеров митохондрий;
накопление гликогена, липидов и конгломератов кальция в субсарколеммах;
снижение

активности митохондриальных ферментов;
нарушенное распределение гранул активности ферментов сукцинатдегидрогеназы (СДГ), НАДН-оксидоредуктазы, цитохром С-оксидазы и др.

Основные критерии диагностики (первая группа).
Клинические:
установленные диагнозы: синдромы MERRF, MELAS,

NARP, MNGIE, Пирсона, нейропатия Лебера, болезни Лея, Альперса;
наличие 2 или комбинация следующих признаков:
мультисистемного поражения, патогномоничного для болезней дыхательной цепи;
прогрессирующего течения с эпизодами экзацеребрации или наличия митохондриальных мутаций в семье;
исключения метаболических и других заболеваний проведением соответствующих тестов.
Гистологические - обнаружение феномена RRF более чем в 2% мышечной ткани.
Энзиматические:
цитохром С-оксидазонегативные волокна;
снижение активности энзимов комплекса дыхательной цепи (<20% нормы в ткани, <30% в клетках или нескольких тканях).
Функциональные - снижение синтеза АТФ в фибробластах более 3 стандартных отклонений.
Молекулярно-генетические - патогенетически значимые мутации ядерной или мтДНК.

встречающиеся при болезнях дыхательной цепи (мертворождение, снижение двигательной активности

плода, ранняя неонатальная смерть, двигательные расстройства, нарушение развития, нарушение мышечного тонуса в неонатальном периоде).
Гистологические - малый процент феномена RRF, субсарколеммальное накопление митохондрий или их аномалий.
Энзиматические - низкая активность ферментов дыхательного комплекса (20-30% нормы в ткани, 30-40% - в клетках или клеточных линиях).
Функциональные - снижение синтеза АТФ в фибробластах на 2-3 стандартных отклонения или отсутствие роста фибробластов в среде с галактозой.
Молекулярно-генетические - обнаружение мутаций ядерной или мтДНК с предположительной патогенетической связью.
Метаболические - обнаружение одного или более метаболитов, указывающих на нарушение клеточной биоэнергетики.

с рваными мышечными волокнами) — редкое митохондриальное заболевание, вызываемое мутациями

в следующих генах: MTTK, MTTK1 MTTH,MTTS1,MTTF. Симптомы MERRF также проявляются при мутациях гена MTND5.

Синдром NARP- невропатия, атаксия, пигментный ретинит.

Синдром MNGIE (Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome)  является редким  аутосомно-рецессивным  митохондриальным заболевавнием  обычно появляются между вторым и пятым десятилетия жизни. В отличие от типичных митохондриальных заболеваний, вызванных митохондриальной ДНК (мтДНК ) мутации, MNGIE вызывается мутациями в TYMP гена, который кодирует фермент тимидинфосфорилазы.