Слайд 2
ПЛАН ЛЕКЦИИ
История открытия глкокортикоидов
Биосинтез глюкокортикоидов
Фармакологические эффекты
Фармакокинетика глюкокортикоидов
Побочные эффекты.
Пути профилактики ПД
Глюкокортикоиды в пульмонологии, дерматологии, ревматологии
Понятие о пульс-терапии
Слайд 3
« …гормональная терапия заменяет одно патологическое состояние другим,
нередко даже более тяжелым»
Дж. Глин
«Гораздо легче начать стероидную терапию,
чем прекратить ее»
Е.М. Тареев
Слайд 4
Биосинтез ГК
Пучковая зона коры надпочечников человека секретирует кортизол
и кортикостерон, которые синтезируются из холестерина
У здоровых людей при
отсутствии стресса ежедневно секретируется 10-20 мг кортизола
Т1\2 кортизола составляет 60-90 мин
Слайд 5
1934 г. Хенч – субстанция Е (кортизон)
1936 г.
субстанция F (кортизол)
1948 г. Хенч, Кенделл – Нобелевская премия
1950
г. – гидрокортизон
1954 г. – преднизон и преднизолон
1955 г. – флуорогидрокортизон
1956 г. – триамцинолон
1958 г.- дексаметазон
HORROR CORTISONI – кортизоновый ужас
Слайд 6
Биоритмы ГК
Циркадный ритм содержания кортикостерона
в плазме крови крыс,
нмоль\л
Слайд 7
Биоритмы ГК
Секреция кортикостерона у крыс в разное время
года
Слайд 8
Биоритмы ГК
Прием ГК должен проводиться в ранние утренние
часы: 5.00-6.00
Для пациентов, длительно принимающих ГК, возможно применение 2/3
дозы в 5.00-6.00 и 1/3 дозы позже, но до 12.00
Слайд 9
Р
Рецептор
Р
С
Активация
С
С
мРНК
Синтез белка
Стероидный
ответ
РНК
С
Экзогенные гормональные средства
Кортикостероиды (гидрокортизон, альдостерон)
Кора надпочечников
Слайд 10
Механизм действия ГК
Противовоспалительный эффект:
1) антиэкссудативный (стабилизирующее действие на
биологические мембраны, уменьшение капиллярной проницаемости)
2) антипролиферативный (угнетение пролиферации фибробластов
и их активности в отношении синтеза коллагена)
3) стабилизация лизосомальных мембран (ограничение выхода протеолитических ферментов и предупреждение деструктивных процессов)
Слайд 11
Механизм действия ГК
Ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,
ИЛ-6, ИЛ-8)
Ингибируют металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин)
Подавляют экспрессию молекул, принимающих участие
в Т-клеточном распознавании антигенов
Слайд 12
Механизм действия ГК
Снижают экспрессию молекул адгезии на мембранах
эндотелиаль-ных клеток таким образом подавляют миграцию лейкоцитов в очаг
воспаления, что позволяет объяснить снижение резистентности больных к инфекции и развитие лейкоцитоза на фоне ГК-терапии
Слайд 13
Механизм действия ГК
Иммунодепрессивный:
избирательное торможение функции и развития иммунокомпетентных
лимфоидных клеток
не обусловлен проявлением неспецифического цитостатического действия
Слайд 14
Механизм действия ГК
Пермиссивный (под влиянием ГК увеличивается количество
рецеп-торов к физиологически активным веществам - катехоламинам)
Ингибируют циклооксигеназу, активатор
плазминогена
Слайд 15
Побочные эффекты ГК
Катаболический:
остеопороз (уменьшают влияние витамина D на
всасыавние кальция) необратимый ПЭ
снижение мышечной массы
слабость
у детей – подавление
роста необратимый ПЭ
угнетение метаболизма суставного хряща
гиповитаминоз (D, A, E, Bc)
катаракта необратимый ПЭ
Слайд 16
Побочные эффекты ГК
Метаболический:
активация липолиза (накопление жира)
активация глюконеогенеза (диабетогенное
действие)
усиливают всасывание жиров
Слайд 17
Побочные эффекты ГК
Влияние на ЦНС:
замедляется α-ритм на ЭЭГ
повышение
внутричерепного давления
нарушения поведения (эйфория, депрессия, психоз)
Слайд 18
Побочные эффекты ГК
Влияние на ЖКТ:
ульцерогенное действие
диспепсия (тошнота,
рвота)
Слайд 19
Побочные эффекты ГК
Другие:
повышение АД
задержка натрия и жидкости
нарушения менструального
цикла
лихорадка
расстройства сна
гипокалиемия
акне
замедление регенерации ран
Слайд 20
Побочные эффекты ГК
Другие:
- в физиологических дозах (5-7,5 мг)
стимулируют, а в больших угнетают метаболизм суставного хряща
недостаточность коры
надпочечников
запаздывание полового развития у детей
гипертрихоз
Слайд 21
Синтетические ГК
Преднизолон (5 мг/таб)
Преднизон (5 мг/таб)
Метилпреднизолон (4 мг/таб)
Триамцинолон
(4 мг/таб)
Дексаметазон (0,75 мг/таб)
При необходимости замены одного препарата другим
действует правило
«таблетка на таблетку»
Слайд 22
ГК в пульмонологии
Ингаляционное применение ГК занимает сегодня ведущее
место в лечении и профилактике приступов бронхиальной астмы, тяжелого
течения хронического обструктивного бронхита
Слайд 23
ГК в пульмонологии
(базовая терапия БА)
Беклометазон 250 мкг
Будезонид 200
мкг
Мометазон фуроат 200, 400 мкг
Флутиказон 25, 50, 100, 125,
250 мкг
Практически не вызывают системных побочных эффектов, местные ПЭ – охриплость голоса, кандидоз полости рта, при длительном применении высоких доз – остеопороз, задержка роста у детей, угнетение коры надпочечников
Слайд 24
ГК в пульмонологии
Противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное действие
Повышают плотность β-адренорецепторов,
устраняют их десенситизацию
Уменьшают отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи,
улучшают мукоцилиарный транспорт
Слайд 25
ГК в пульмонологии
назначают в первую половину дня на
фоне оптимального благоприятного внешнего дыхания
перед их введением необходимо назначение
бронходилататоров
Слайд 26
ГК в пульмонологии
Ингаляционные ГК:
имеют низкую биодоступность – 10-15
% (меньшее количество и выраженность побочных эффектов)
быстро разрушаются в
печени
не приводят к угнетению функции коры надпочечников
10-20 % поступает в легкие
70 % выделяются с желчью и 20 % с мочой в виде метаболитов
Слайд 27
Побочные эффекты ГК при ингаляционном применении
микоз (кандидоз или
асперигеллез) полости рта, глотки, гортани
сухость во рту, кашель (прямое
раздражающее действие)
истончение и эрозия эпителия бронхов
головокружение
увеличение аппетита
аллергия кожи век и носа, акне
Слайд 28
ГК в дерматологии
Группа I - с низкой активностью
– гидрокортизон, преднизолон
Группа II - умеренно активные – гидрокортизон
бутират, триамцинолон
Группа III - активные – бетаметазон, флуоцинолна ацетонид, мометазон, метилпреднизолона ацепонад, флутиказон
Группа IV - высокоактивные - клобетазол
Уже через 3 дня после начала лечения могут вызывать атрофию кожи, при применении в дозе 2 г/сут через 2 нед наблюдается угнетение функции надпочечников, присоединение инфекции, угревая болезнь
Слайд 29
ГК в дерматологии
ГК в виде мази менее активны,
чем крем или лосьон
всасывание на различных участках отличается (предплечье
–1,0; подошва – 0,14; ладони – 0,83; лоб – 6,0; мошонка – 42; вульва – 9,0)
при тяжелых эксфолиативных заболеваниях (псориаз) всасываемость значительно снижается
Слайд 30
Биодоступность при накожном применении увеличена:
у детей
при нанесении на
пораненную кожу
после мытья
Фармакокинетика ГК
Слайд 31
Фармакокинетика ГК
хорошо всасываются из ЖКТ
проходят через слизистые оболочки
и гистогематические барьеры (кроме фторированных ГК)
биотрансформацию проходят в печени
Слайд 32
Фармакокинетика ГК
синтетические ГК обладают более высоким сродством к
глюкокортикоидным рецепторам, они медленнее инактивируются
Слайд 33
Биодоступность
при пероральном приеме колеблется от 50 до
100%
прием пищи не влияет на биодоступность ГК
антацидные препараты существенно
снижают биодоступность ГК
Фармакокинетика ГК
Слайд 34
Фармакокинетика ГК
ГК проникают через плаценту:
гидрокортизон – 67 %
преднизолон
– 51 %
дексаметазон – 2-3 %
Слайд 35
Фармакокинетика ГК
Естественные ГК
Синтетические ГК
Связь с белками крови
Свободная фракция
90-97%
до
10%
до 60%
40% и выше
более высокая биологическая активность
большая опасность побочных
эффектов
Слайд 36
Фармакокинетика ГК
у здоровых людей связывающая способность белка транскортина
подвержена суточным колебаниям
у лиц длительно принимающих ГК связывание с
транскортином значительно ниже
у лиц длительно принимающих ГК суточные колебания отсутствуют
Слайд 38
Сравнительная фармакологическая активность
Слайд 39
Основные варианты ГК-терапии при ревматических заболеваниях
Локальная (внутрисуставная)
Системная
низкие дозы
высокие
дозы
альтернирующая
пульс-терапия
«мини-пульс» терапия
сочетанная (с цитостатиками)
Слайд 40
Основные показания к локальному применению ГК при
ревматических заболеваниях
Моно-, олигоартрит с умеренной или высокой местной активностью
Преимущественное
поражение 1-2 суставов при полиартрите
При РА в начале базисной терапии при высокой местной активности 1-2 суставов
Предотвращение деформаций в качестве компонента программы реабилитации
Слайд 41
Пульс-терапия ГК при ревматических заболеваниях
Пульс-терапия - быстрое (в
течение 30-60 мин) внутривенное введение 500-1000 мг метил-преднизолона 1
раз в сутки в течение 3 дней
при в\в введении пик концентрации через 1 час, через 6 час снижение, через 4 суток в плазме лишь следы
активно накапливается в различных тканях ( в большей степени в зоне воспаления)
имеет минимальную минералокортикоидную активность
Слайд 42
Пульс-терапия ГК при ревматических заболеваниях
Критерии отбора больных РА
для пульс- терапии
высокая степень активности процесса
низкая эффективность применения средних
и высоких доз пероральных ГК
системность поражения
Слайд 43
Схемы пульс-терапии ГК
Классическая: ежедневно в течение 3 дней
1000 мг метилпреднизолона в/в капельно в течение 30-60 мин.
1-е
сутки в/в 1 г метилпреднизолона, 2-е сутки в/в 1 г метилпреднизолона и 1 г циклофосфана (циклофосфан разводят в одном флаконе с метилпреднизолоном в изотоническом растворе NaCl или глюкозы), 3-и сутки в/в 1 г метилпреднизолона
1 г метилпреднизолона в/в однократно
Слайд 45
АЛЬТЕРНИРУЮЩИЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ГК
Доза, назначаемая больному на двое
суток, принимается в один прием через день
Суточную дозу назначают
3 дня подряд, 4-й день - перерыв
Слайд 46
Альтернирующая схема
(схема для больных, получающих поддерживающую терапию преднизолоном
в дозе 50 мг/сут)
1-й день – 50 мг
2-й день
– 40 мг
3-й день – 60 мг
4-й день – 30 мг
5-й день – 70 мг
6-й день – 10 мг
7-й день – 75 мг
8-й день – 5 мг
Переход на альтернирующую схему возможен только после установления контроля над процессом заболевания
Слайд 47
Взаимодействие ГК с препаратами других групп
ГК ускоряют элиминацию
многих ЛС, подвергающихся элиминации в печени
уменьшают Т1/2 барбитуратов, сердечных
гликозидов, пенициллинов, левомице-тина
фенобарбитал, дифенин, рифампицин ускоряют элиминацию ГК
«ГК+сердечные гликозиды» необходимо дополнительное введение калия
Слайд 48
Взаимодействие ГК с препаратами других групп
ГК повышают реакцию
на катехоламины (опасность развития гипертонического криза)
«ГК+НПВП», «ГК+медленнодействую-щие противоревматические» усиление
противовоспалительного эффекта
«ГК+НПВП» усиление гастротоксич-ности
ГК ослабляют эффекты антикоагулянтов, пероральных гипогликемических, антигипертензивных препаратов
«ГК+непрямые антикоагулянты» развитие язв желудка и язвенные кровотечения
Слайд 49
Взаимодействие с препаратами других групп
несовместимы с димедролом –
повышается внутриглазное давление
несовместимы с миорелаксантами периферического типа
Слайд 50
Отмена ГК
должна производиться постепенно – уменьшение дозы не
более чем 1/4 табл. преднизолона (1,25 мг) в 1-2
недели
Слайд 51
Влияние глюкокортикостероидов на лабораторные показатели
Общий анализ крови
тромбицитоз
эритроцитоз
ретикулоцитоз
лейкоцитоз
лимфоцитопения
моноцитопения
эозинофилия
(редко эозинопения)
Слайд 52
Факторы риска развития вторичной надпочечниковой недостаточности
Применение в дозе
выше 2,5-5 мг/сут
Длительность лечения более 10-14 дней
Прием ГК в
вечернее время суток (прием 5 мг вечером опаснее, чем 20 мг утром)
Применение фторированных ГК
Слайд 53
Специальные меры предосторожности
Больные требуют тщательного наблюдения (гипергликемия, глюкозурия,
задержка натрия и жидкости, отеки, артериальная гипертензия, гипокалиемия, пептические
язвы, остеопороз, скрытые инфекции)
Использование низких доз, использование альтернирующей схемы
Слайд 54
Профилактика вторичной надпочечниковой недостаточности
Прием препаратов в ранние утренние
часы
Использование альтернирующей терапии
Постепенное снижение дозы при отмене препарата
Слайд 55
Памятка больному при приеме ГК
Не прерывайте прием ГК
без разрешения врача. Всегда имейте при себе запас препаратов.
В
случае заболевания, сопровождающегося лихорадкой, тошнотой, рвотой и др. лечение ГК не должно прерываться.
Обязательно сообщите о приеме Вами ГК любому специалисту – дантисту, медицинской сестре или другому лицу, оказывающему Вам медицинскую помощь.
Отмена ГК должна проводиться постепенно.