- Главная
- Разное
- Бизнес и предпринимательство
- Образование
- Развлечения
- Государство
- Спорт
- Графика
- Культурология
- Еда и кулинария
- Лингвистика
- Религиоведение
- Черчение
- Физкультура
- ИЗО
- Психология
- Социология
- Английский язык
- Астрономия
- Алгебра
- Биология
- География
- Геометрия
- Детские презентации
- Информатика
- История
- Литература
- Маркетинг
- Математика
- Медицина
- Менеджмент
- Музыка
- МХК
- Немецкий язык
- ОБЖ
- Обществознание
- Окружающий мир
- Педагогика
- Русский язык
- Технология
- Физика
- Философия
- Химия
- Шаблоны, картинки для презентаций
- Экология
- Экономика
- Юриспруденция
Что такое findslide.org?
FindSlide.org - это сайт презентаций, докладов, шаблонов в формате PowerPoint.
Обратная связь
Email: Нажмите что бы посмотреть
Презентация на тему Наследственные формы эпилепсии и неспецифической умственной отсталости. Болезни экспансии
Содержание
- 2. Наследственные формы эпилепсии
- 3. Эпилепсия – это органическое заболевание мозга, характеризующееся
- 4. Идиопатические формы обусловлены эпилептизацией нейронов, под которой
- 5. К причинам эпилептизации нейронов относят: (1) лабильность
- 6. (2) нарушение баланса между возбуждающими (аспартат, глютамат)
- 7. Группа нейронов с патологическим электрогенезом образует эпилептический
- 8. Для генерализованной эпилепсии свойственно: начало с
- 9. Для парциальной (очаговой) эпилепсии свойственны простые и
- 10. Выделяют: моторные и сенсорные (Джексоновские) пртступы – слуховые, зрительные, обонятельные, психосенсорные и т.п.
- 11. При вторично генерализованных приступах после простого парциального
- 12. Большинство идиопатических эпилепсий относятся к многофакторным заболеваниям
- 13. В настоящее время найдено сцепление различных форм
- 14. Это гены, участвующие в поддержании в ЦНС
- 15. Значительно более редкими являются моногенные формы эпилепсии,
- 16. Наследственные формы идиопатической эпилепсии обусловлены спецефическими дефектами
- 17. У 3% детей при отсутствии внутричерепных инфекций
- 18. Часто эти судороги носят семейный характер. Некоторые
- 19. Аллельными вариантами этих заболеваний являются тяжелые
- 20. Мутации в гене SCN9А обнаруживаются также у
- 21. Доброкачественные семейные инфантильные судороги обусловлены присутствием
- 22. При аутосомно-доминантных формах доброкачественных семейных неонатальных судорог
- 23. Клинически заболевание характеризуется генерализованными тонико-клоническими судорагами, моторными
- 24. Аутосомно-доминантная фронтально-лобная эпилепсия с ночными пароксизмами
- 25. Калиевые каналы после активации их нейротрансмиттерами возбудимости,
- 26. Поэтому неудивительно, что вследствие снижения активности мутантных
- 27. Аутосомно-доминантная фронтально-лобная эпилепсия с ночными пароксизмами генетически
- 28. Знание молекулярных звеньев патогенеза различных форм эпилепсии
- 29. При наследственных симптоматических формах эпилепсии, для которых
- 30. Одной из наиболее тяжелых симптоматических форм является
- 31. В эту группу входят прогрессирующие миоклонические эпилепсии и некоторые НБО, такие, например, как нейрональный цероидный липофусциноз
- 32. На ЭЭГ в начальный период заболевания наблюдается
- 33. В настоящее время идентифицированы гены при 14
- 34. При типе 2, сопровождающемся глобальной задержкой развития,
- 35. Другие наследственные типы ЭЭ могут быть обусловлены
- 36. К симптоматическим формам относится прогрессирующая миоклонус-эпилепсия –
- 37. В развитии болезни важную роль отводят расстройству
- 38. Гистологическими признаками при некоторых формах заболевания считаются
- 39. В настоящее время идентифицированы гены при некоторых
- 40. Первые проявления заболевания появляются в возрасте 6-15
- 41. Причиной заболевания являются мутации в гене цистатина
- 42. Аутосомно-рецессивная МЭ 2 типа, известная как
- 43. По мере развития нейродегенеративного процесса появляются головные
- 44. Болезнь генетически гетерогенна и может быть обусловлена
- 45. Мутации в генах CLN1-CLN8 некоторых лизосомных ферментов
- 46. Немаловажную роль в патогенезе наследственной МЭ играют
- 47. Иногда гибели нейронов предшествует накопление внутриклеточных включений,
- 48. Та же причина лежит в основе развития
- 49. Синдром МЭ может наблюдаться при ряде других
- 50. Наследственные нарушения развития мозга часто сопровождаются судорожными
- 51. Дефекты энергетического метаболизма играют существенную роль в
- 52. Наследственные формы умственной отсталости
- 53. В настоящее время не вызывает сомнения тот
- 54. Любые нарушения системы генетического контроля интеллекта человека
- 55. Нарушение интеллектуального развития различной степени выраженности является
- 56. 3-4% случаев семейной умственной отсталости (УО) обусловлены
- 57. УО входит в структуру сотен моногенных заболеваний.
- 58. Умственное развитие человека оценивается с помощью коэффициента
- 59. При значениях IQ < 70 констатируется УО:
- 60. Наследственные интеллектуальные расстройства чаще встречаются у мужчин,
- 61. В настоящее время описаны около 130 Х-сцепленных
- 62. При синдромальных формах умственная отсталость может сочетаться
- 63. Характерным является то, что разные синдромы могут
- 64. В качестве примера остановимся подробнее на аллельной
- 65. Это - синдром Веста или эпилептическая энцефалопатия
- 66. Кроме того, мутации в гене ARX идентифицированы
- 67. Продуктом гена ARX является транскрипционный фактор Arx
- 68. Оказалось, что тяжелые мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией
- 69. Одной из форм Х-сцепленного доминантного аутизма, проявляющегося
- 70. Сначала девочки развиваются нормально, но в возрасте
- 71. Часто наблюдаются судороги, приступы плача, размашистые движения
- 74. Описаны также две атипичные формы синдрома Ретта.
- 75. Другая атипичная форма синдрома Ретта, проявляющаяся в
- 76. Наряду с Х-сцепленными, описаны также аутосомные формы
- 77. Однако наиболее частой причиной наследственной умственной отсталости
- 78. У большинства больных встречаются психопатические и
- 79. Объективно нередко отмечаются долихоцефалия, макроцефалия, выступающий лоб,
- 80. Лицевые особенности при синдроме Мартина-Белл
- 81. Высоко информативным диагностическим признаком, особенно четко выявляемом
- 82. Цитогенетическим маркером заболевания (marXq28) является ломкость в
- 83. Ломкие (фрагильные) сайты
- 84. У 85% матерей больных детей IQ
- 85. У 40% облигатных гетерозигот наблюдаются типичные лицевые
- 86. На примере синдрома Мартина-Белл впервые было показано
- 87. Было показано, что в промоторной области гена
- 88. В норме количество CGG-триплетов не превышает 40.
- 89. Экспансия CGG-триплетов часто происходит в два этапа.
- 90. Они составляют около 20% среди мужчин с
- 91. В первичных культурах лимфоцитов таких женщин отсутствуют
- 92. Поэтому у больных мальчиков следующего поколения интеллект
- 93. Таким образом, наблюдаемая в данном случае антиципация,
- 94. Эти особенности наследования синдрома Мартина-Белл получили название парадокса Шермана по имени впервые описавшего их доктора
- 95. При экспансии CGG-повтора наблюдается различная степень метилирования
- 96. У пациентов с мягкими формами заболевания наблюдается
- 97. Болезни экспансии
- 98. Синдром Мартина-Белл, также как многие другие
- 99. 2. Геномный импринтинг – разное течение заболевания
- 100. 3. Антиципация – нарастание тяжести течения заболевания в ряду поколений
- 101. В настоящее время описаны около 30 болезней экспансии, большинство из них затрагивают нервную систему
- 102. Так, было показано, что в основе миотонической
- 103. Ведущим проявлением заболевания является миотонический синдром. Миотонические
- 104. Один из симптомов – механический валик: длительное
- 105. В норме количество CTG-триплетов не превышает 50.
- 106. Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является
- 107. К болезням экспансии относится наиболее частая аутосомно-рецессивная
- 108. Первые признаки болезни отмечаются в 4-10 лет
- 109. Относительно небольшие экспансии нестабильных CAG-повторов, расположенных в
- 110. Это целая серия спиноцеребеллярных атаксий, хорея Гентингтона,
- 111. Нейродегенеративным процессам при этих болезнях предшествует накопление
- 112. Сходный патогенетический механизм наблюдается при болезнях, вызванных
- 113. К подобным заболеваниям относятся Х-сцепленный синдром
- 114. Таким образом, патогенетический механизм этих болезней экспансии
- 115. К конформационным болезням относятся болезни Альцгеймера и
- 116. Болезнь Альцгеймера
- 117. Болезнь Альцгеймера (БА) относится к большой группе дегенеративных расстройств мозга и является основной причиной старческого слабоумия
- 118. В большинстве развитых стран болезнью Альцгеймера страдает
- 119. При этом заболевании наблюдается прогрессирующее снижение памяти,
- 120. При паталогоанатомическом анализе биоптатов мозга больных наблюдаются
- 121. Две патоморфологические особенности характеризуют мозг пациентов: старческие
- 122. В дистрофических аксонах выявляются локальные накопления аномальных
- 123. На протяжении многих лет обсуждаются два основных
- 124. В большинстве случаев заболевание носит спорадический характер
- 125. В настоящее время идентифицированы четыре области локализации
- 126. Наследственные формы БА вызваны мутациями в генах
- 127. В локусе AD1 идентифицирован ген АРР, кодирующий
- 128. Основной компонент старческих бляшек Аβ образуется в
- 129. Большинство идентифицированных у больных мутаций в
- 130. В локусе AD2 расположен ген аполипопротеина Е
- 131. Более 50% всех семейных случаев БА с
- 132. Третий ген, ответственный за семейные формы БА
- 133. Гены PS1 и PS2 имеют сходную структуру
- 134. Согласно гипотезе «амилоидного каскада» мутации
- 135. Однако аномальный фолдинг и агрегация белков не
- 136. Между тем этот вопрос является первоочередным для
- 137. Скачать презентацию
- 138. Похожие презентации
Наследственные формы эпилепсии
Слайд 4 Идиопатические формы обусловлены эпилептизацией нейронов, под которой понимают
наклонность к совместному возбуждению, гиперсинхронизации группы нейронов, их деполяризации,
склонности к эфпатическому (вне синаптическому) возбуждениюСлайд 5 К причинам эпилептизации нейронов относят: (1) лабильность мембранного
потенциала, нарушение функции K-Na насоса, сопровождающееся накоплением в клетке
Na, Са, пароксизмальный деполяризационный сдвигСлайд 6 (2) нарушение баланса между возбуждающими (аспартат, глютамат) и
тормозными (таурин, ГАМК, глицин) трансмиттерами в пользу первых
Слайд 7 Группа нейронов с патологическим электрогенезом образует эпилептический очаг.
Его локализация определяет клинические проявления различных форм эпилепсии. Клинически
выделяют генерализованную и парциальную эпилепсиюСлайд 8 Для генерализованной эпилепсии свойственно: начало с утраты
сознания; клонико-тонические приступы (qrand mal), клонические, тонические, астатические; абсансы
– простые (кратковременная утрата сознания), сложные (сопровождающиеся другими проявлениями); двусторонние эпилептические ЭЭГ паттерны (спайки, пики и др.)Слайд 9 Для парциальной (очаговой) эпилепсии свойственны простые и вторично
генерализованные припадки. Для простых парциальных форм характерно начало приступа
при сохранном сознании, клинические проявления зависят от локализации эпилептического очагаСлайд 10 Выделяют: моторные и сенсорные (Джексоновские) пртступы – слуховые,
зрительные, обонятельные, психосенсорные и т.п.
Слайд 11 При вторично генерализованных приступах после простого парциального припадка
наступает утрата сознания и развивается припадок qrand mal. ЭЭГ
паттерны односторонние и соответствуют локализации эпилептогенного очагаСлайд 12 Большинство идиопатических эпилепсий относятся к многофакторным заболеваниям с
выраженной генетической компонентой и средовыми влияниями (чаще всего перинатальными)
Слайд 13 В настоящее время найдено сцепление различных форм идиопатической
генерализованной эпилепсии со многими цитогенетическими локусами. В некоторых из
этих локусов идентифицированы гены, полиморфные аллели которых повышают предрасположенность к заболеваниюСлайд 14 Это гены, участвующие в поддержании в ЦНС гомеостаза
кальция (CACNA1H, CACNB4, CASR, и EFHC1), хлора (CLCN2) и
глюкозы (SLC2A1), а также гены рецепторов основного тормозного медиатора ЦНС – ГАМК (GABRA1, GABRB3, GABRG2 и GABRD)Слайд 15 Значительно более редкими являются моногенные формы эпилепсии, которые
могут входить в состав наследственных синдромов или быть изолированными.
Внедрение молекулярно-генетических методов позволило для некоторых вариантов эпилепсии выявить дефектный белок и в некоторых случаях установить его роль в эпилептизации мозгаСлайд 16 Наследственные формы идиопатической эпилепсии обусловлены спецефическими дефектами генов,
контролирующих возбудимость мембран, в том числе генов нейрональных ионных
каналов, субъединиц рецептора ГАМК, никотинового холинергического рецептора и другихСлайд 17 У 3% детей при отсутствии внутричерепных инфекций или
травм в возрасте от 6 месяцев до 6 лет
при повышенной температуре развиваются кратковременные (до 15 минут) фебрильные судорожные приступы. В большинстве случаев фебрильные судороги не приводят в дальнейшем к развитию эпилепсии, но риск возникновения у таких детей стойких афебрильных судорог повышен в 5-7 разСлайд 18 Часто эти судороги носят семейный характер. Некоторые формы
семейных фебрильных судорог (СФС) наследуются по аутосомно-доминантному типу. Типы
3А и 3В СФС обусловлены мутациями в двух соседних генах SCN1А и SCN9А, кодирующих альфа-субъединицы натриевых каналов I и IX типов соответственноСлайд 19 Аллельными вариантами этих заболеваний являются тяжелые формы
аутосомно-доминантной генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+-синдром). Мутации
в гене SCN1А идентифицированы у больных с тяжелой детской миоклонической эпилепсией – синдромом ДравеСлайд 20 Мутации в гене SCN9А обнаруживаются также у больных
с первичной эритромелалгией и различными моногенными нарушениями болевой чувствительности
Слайд 21 Доброкачественные семейные инфантильные судороги обусловлены присутствием гетерозиготных
мутаций в гене SCN2A (2q24.3) альфа-субъединицы натриевого канала II
типа. Таким образом, повышение проницаемости нейрональной мембраны для ионов натрия является важным фактором эпилептогенезаСлайд 22 При аутосомно-доминантных формах доброкачественных семейных неонатальных судорог мутантными
являются гены двух родственных нейрональных потенциал-зависимых калиевых каналов
— KCNQ2 – тип 1 и KCNQ3– тип 2Слайд 23 Клинически заболевание характеризуется генерализованными тонико-клоническими судорагами, моторными автоматизмами,
эпизодами апноэ в течение первых недель жизни и дальнейшим
нормальным психомоторным развитием, риск трансформации в идиопатическую генерализованную эпилепсию составляет около 16%Слайд 24 Аутосомно-доминантная фронтально-лобная эпилепсия с ночными пароксизмами также генетически
гетерогенна и один из типов заболевания обусловлен мутациями в
гене нейронального калиевого канала Т-типа — KCNT1Слайд 25 Калиевые каналы после активации их нейротрансмиттерами возбудимости, в
том числе глутаматом и ацетилхолином, участвуют в реполяризации нейрональных
мембран, деполяризованных Na+- и Ca+-потенциал-зависимыми каналамиСлайд 26 Поэтому неудивительно, что вследствие снижения активности мутантных нейрональных
калиевых каналов происходит неконтролируемая активация системы возбуждения, приводящая к
эпилептическому фенотипуСлайд 27 Аутосомно-доминантная фронтально-лобная эпилепсия с ночными пароксизмами генетически гетерогенна
и может быть связана не только с нарушениями в
работе калиевого канала Т-типа, но с мутациями в каждом из генов альфа2-, альфа4- и бета2-субъединиц нейронального никотинового холинергического рецептора — CHRNA2, CHRNA4 и CHRNВ2Слайд 28 Знание молекулярных звеньев патогенеза различных форм эпилепсии необходимо
для разработки новых противосудорожных препаратов, так как механизм действия
многих антиконвульсантов основан на модулировании функций нейрональных ионных каналовСлайд 29 При наследственных симптоматических формах эпилепсии, для которых наиболее
частым клиническим проявлением является прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, поражение нейронов является
результатом дефектов структурных белков клетки. Симптоматическая эпилепсия часто сочетается с умственной отсталостьюСлайд 30 Одной из наиболее тяжелых симптоматических форм является эпилептическая
энцефалопатия – гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся рефракторными судорожными
приступами, которые могут появляться уже в младенческом возрасте и развиваются на фоне устойчивых неврологических аномалийСлайд 31 В эту группу входят прогрессирующие миоклонические эпилепсии и
некоторые НБО, такие, например, как нейрональный цероидный липофусциноз
Слайд 32 На ЭЭГ в начальный период заболевания наблюдается супрессия
импульсов, а затем мультифокальная эпилептиформная активность. Приступы обычно ослабевают
к возрасту 3-4 лет, но тяжелые неврологические аномалии и умственная отсталость сохраняютсяСлайд 33 В настоящее время идентифицированы гены при 14 различных
типах этих заболеваний. Тип 1 ЭЭ, или синдром Веста
обусловлен мутациями в гене ARX нейронального транскрипционного фактораСлайд 34 При типе 2, сопровождающемся глобальной задержкой развития, гипсаритмией
и тяжелой умственной отсталостью, мутации обнаруживаются в гене CDKL5
(Xp22.13). Эту форму называют также атипичным синдромом РеттаСлайд 35 Другие наследственные типы ЭЭ могут быть обусловлены мутациями
в генах различных субъединиц нейрональных натриевых каналов(включая синдром Драве),
регуляции высвобождения нейротрансмиттеров, постсинаптических реорганизаций, клеточной адгезии, организации актинового цитоскелета и др.процессов, важных для нормального функционирования ЦНССлайд 36 К симптоматическим формам относится прогрессирующая миоклонус-эпилепсия – гетерогенная
группа редких заболеваний, характеризующихся миоклоническими гиперкинезами, периодическими эпилептическими приступами
и прогрессирующими неврологическими расстройствами, ведущими из которых являются атаксия и деменцияСлайд 37 В развитии болезни важную роль отводят расстройству церебрального
обмена серотонина, ГАМК и др. Морфологические изменения обнаруживаются в
мозжечке (зубчатое ядро и верхние ножки) и в области олив продолговатого мозгаСлайд 38 Гистологическими признаками при некоторых формах заболевания считаются специфические
включения — тельца Лафоры. Их обнаруживают не только в
ЦНС, но и в других органах. Длительность болезни исчисляется 10-20 годами. Терминальный период характеризуется нарастающей кахексией и миоклониямиСлайд 39 В настоящее время идентифицированы гены при некоторых относительно
редких моногеннных формах миоклонической эпилепсии. Аутосомно-рецессивная МЭ 1А типа
известна как болезнь Унферрихта-Лундборга. Её распространенность в мире составляет 1 случай на 100000 населения, а в Финляндии 1:20000Слайд 40 Первые проявления заболевания появляются в возрасте 6-15 лет
в форме фото и аудиосенситивных миоклоний действия с миоклоническими
и тонико-клоническими эпилептическими приступами. Продолжительность заболевания 10-30 лет. На секции выявляется гибель нейронов и глиоз в зубчатом ядре и коре мозжечкаСлайд 41 Причиной заболевания являются мутации в гене цистатина B,
принадлежащего семейству ингибиторов цистеиновых и, в частности, лизосомных протеаз
– CSTВСлайд 42 Аутосомно-рецессивная МЭ 2 типа, известная как болезнь Лафоры,
характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией, начинающейся в возрасте 8-18 лет, которая
на первых этапах клинически не проявляетсяСлайд 43 По мере развития нейродегенеративного процесса появляются головные боли,
трудности в обучении, миоклонические приступы, генерализованные судороги, галлюцинации и
деменция. При гистологическом обследовании во многих тканях наблюдаются внутриклеточные полигликановые тельца ЛафорыСлайд 44 Болезнь генетически гетерогенна и может быть обусловлена мутациями
в каждом из двух генов EPM2A и NHLRC1, продуктами
которых являются лафорин (протеиновая тирозин- и серин/треонин-фосфотаза) – тип 2А, и малин (Е3- убиквитин лигаза) – тип 2ВСлайд 45 Мутации в генах CLN1-CLN8 некоторых лизосомных ферментов и
трансмембранных лизосомных белков (пальмитоилтиоэстераза, трипептидил-пептидаза, баттенин, линклин и другие)
являются причиной развития 8 генетических типов нейронального цероидного липофусциноза, одним из ведущих клинических проявлений которого является МЭСлайд 46 Немаловажную роль в патогенезе наследственной МЭ играют нейродегенеративные
процессы, причины развития которых весьма разнообразны. Это может быть
нарушение регуляции нейронального апоптоза. Примером является болезнь Унферрихта-Лундборга, при которой происходит избирательная гибель гранулярных клеток мозга вследствие дефектов в тканеспецифической регуляции апоптозаСлайд 47 Иногда гибели нейронов предшествует накопление внутриклеточных включений, как
в случае болезни Лафоры. К этой группе заболеваний могут
быть отнесены различные варианты нейронального цероидного липофусциноза, при которых накопление внутриклеточных включений обусловлено дисфункцией лизосомСлайд 48 Та же причина лежит в основе развития сиалидоза,
или недостаточности нейраминидазы, частыми симптомами которого являются миоклонии в
сочетании с эпилептическими приступамиСлайд 49 Синдром МЭ может наблюдаться при ряде других НБО
– GM2-ганглиозидозе, болезни Гоше, болезни Краббе. МЭ характерна для
пациентов с денторубральной паллидолюисовой атрофией. Это нейродегенеративное заболевание, с высокой частотой встречающееся в Японии, обусловлено экспансией CAG-повтора в гене DRPLA/HRSСлайд 50 Наследственные нарушения развития мозга часто сопровождаются судорожными приступами.
Описаны десятки подобных синдромов, в частности лиссэнцефалия, или «гладкий
мозг» и субкортикальная ламинарная гетеротопия, или синдром «двойного кортекса»Слайд 51 Дефекты энергетического метаболизма играют существенную роль в патогенезе
многих эпилептических синдромов, что хорошо видно на примере митохондриального
MERRF-синдромаСлайд 53 В настоящее время не вызывает сомнения тот факт,
что умственные способности человека генетически детерминированы и поддаются развитию
только в определенных пределахСлайд 54 Любые нарушения системы генетического контроля интеллекта человека приводят
к психическим заболеваниям. Однако причины подобных заболеваний более широкие,
и многие неблагоприятные факторы окружающей среды могут способствовать их развитиюСлайд 55 Нарушение интеллектуального развития различной степени выраженности является ведущим
клиническим проявлением многих хромосомных синдромов. В частности, самой частой
причиной олигофрении является синдром ДаунаСлайд 56 3-4% случаев семейной умственной отсталости (УО) обусловлены субмикроскопическими
теломерными делециями, поэтому диагностика УО должна сопровождаться цитогенетическим анализом
Слайд 57 УО входит в структуру сотен моногенных заболеваний. Олигофрения,
отставание умственного и психического развития наблюдается при многих НБО,
таких как лизосомные болезни накопления, фенилкетонурия, нейрональный цероидный липофусциноз. К числу наследственных деменций относятся моногенные формы болезни Альцгеймера и многие другие заболеванияСлайд 58 Умственное развитие человека оценивается с помощью коэффициента IQ,
который в различных популяциях имеет нормальное распределение со средним
значением, равным 100Слайд 59 При значениях IQ < 70 констатируется УО: мягкая
— при значениях IQ в диапазоне от 50 до
70, умеренная при IQ от 35 до 49, тяжелая при IQ от 20 до 34 и глубокая при IQ < 20. Примерно у 2-3% населения выявляются мягкие или умеренные нарушения интеллектуального развития и 0.5–1% — имеют тяжелую или глубокую УОСлайд 60 Наследственные интеллектуальные расстройства чаще встречаются у мужчин, чем
у женщин, и это связано с присутствием в Х-хромосоме
большого количества генов, мутации в которых приводят к Х-сцепленным формам УОСлайд 61 В настоящее время описаны около 130 Х-сцепленных синдромов,
одним из ведущих клинических проявлений которых является умственная
отсталость. Частота X-сцепленных форм УО достигает 1:550 среди лиц мужского полаСлайд 62 При синдромальных формах умственная отсталость может сочетаться с
миоклонической или абсанс-эпилепсией, аутизмом, спиноцеребеллярной атаксией, множественными врожденными пороками
развития, нарушениями репродуктивной функцииСлайд 63 Характерным является то, что разные синдромы могут составлять
единые аллельные серии, так что число генов Х-хромосомы, ответственных
за синдромальную УО значительно меньше числа синдромов и не превышает 60Слайд 64 В качестве примера остановимся подробнее на аллельной серии
заболеваний, обусловленных мутациями в гене ARX (Xp21.3). В эту
серию входят 5 нозологически самостоятельных синдромовСлайд 65 Это - синдром Веста или эпилептическая энцефалопатия 1
типа , гидранэнцефалия с аномалиями гениталий, лиссэнцефалия 2 типа,
синдром Партингтона, в фенотипическое ядро которого наряду с тяжелой УО и эпилепсией входят дистония и атаксия, и синдром Прауда, отличительной чертой которого является агенезия corpus callosum в сочетании с аномалиями гениталийСлайд 66 Кроме того, мутации в гене ARX идентифицированы при
8 изолированных формах УО, которые ранее считались самостоятельными. Очевидно,
что все эти заболевания являются результатом высокого клинического полиморфизма единой генетической формы, получившей название Х-сцепленная ARX-родственная УОСлайд 67 Продуктом гена ARX является транскрипционный фактор Arx -
многофункциональный белок, играющий критическую роль в развитии головного мозга.
Проявление мутаций в гене ARX зависит от характера повреждения транскрипционного фактораСлайд 68 Оказалось, что тяжелые мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции,
как правило, обнаруживаются при пороках развития мозга, таких как
лиссэнцефалия или синдром ПраудаСлайд 69 Одной из форм Х-сцепленного доминантного аутизма, проявляющегося исключительно
у девочек, является синдром Ретта, обусловленный мутациями в гене
MECP2 метил-CpG-связывающего белка 2Слайд 70 Сначала девочки развиваются нормально, но в возрасте 6-18
месяцев у них происходит утрата приобретенных навыков и появляются
неврологические симптомы в виде раздражительности, спастики, атаксии, аутизмаСлайд 71 Часто наблюдаются судороги, приступы плача, размашистые движения конечностей,
стереотипные движения кистей по типу «мытья рук». Замедляется рост
головы и развивается микроцефалия. Спустя несколько лет болезнь перестает прогрессировать, однако неврологические нарушения сохраняютсяСлайд 74 Описаны также две атипичные формы синдрома Ретта. Об
одной из них мы говорили раньше. Это эпилептическая энцефалопатия,
тип 2, обусловленная мутациями в гене CDKL5 кодирующем серин/треонинкиназу, которая участвует в регуляции функции продукта гена MECP2Слайд 75 Другая атипичная форма синдрома Ретта, проявляющаяся в первые
месяцы жизни, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Она обусловлена мутациями
в гене FOXG1 (14q12) транскрипционного фактора, обладающего репрессорными функциямиСлайд 76 Наряду с Х-сцепленными, описаны также аутосомные формы наследственной
УО. В настоящее время идентифицированы гены при 12 аутосомно-рецессивных
(MRT-гены) и 16 аутосомно-доминантных (MRD-гены) формах подобных заболеванийСлайд 77 Однако наиболее частой причиной наследственной умственной отсталости у
мужчин является синдром Мартина-Белл, или синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы.
Его распространенность среди лиц мужского пола составляет примерно 1:4000. Для синдрома Мартина-Белл характерны неполная пенетрантность и полудоминантный характер наследованияСлайд 78 У большинства больных встречаются психопатические и речевые нарушения
в виде двигательной расторможенности, признаков аутизма, персевераций, эхолалии. В
10-15% случаев наблюдается судорожный синдромСлайд 79 Объективно нередко отмечаются долихоцефалия, макроцефалия, выступающий лоб, удлиненное
лицо, крупные, выступающие («оттопыренные») ушные раковины, массивный подбородок, эпикант,
светлые радужки, нос с клювовидным кончиком, крупные кисти и стопы, гипермобильность суставовСлайд 81 Высоко информативным диагностическим признаком, особенно четко выявляемом в
постпубертатном периоде, является макроорхизм , составляющий наряду с
УО "фенотипическое ядро" синдромаСлайд 82 Цитогенетическим маркером заболевания (marXq28) является ломкость в виде
перетяжек района 27-28 длинного плеча Х-хромосомы, которая обнаруживается при
культивировании лимфоцитов больных в среде, лишенной фолатаСлайд 84 У 85% матерей больных детей IQ не превышает
85, причем уровень снижения интеллекта коррелирует с экспрессией цитогенетического
маркера заболевания (marXq28)Слайд 85 У 40% облигатных гетерозигот наблюдаются типичные лицевые особенности,
более выраженные у взрослых, чем у детей, а также
неровные зубы и гипермобильность суставов пальцевСлайд 86 На примере синдрома Мартина-Белл впервые было показано существование
нового типа динамических мутаций, обусловленных нестабильностью расположенных в значимых
областях генов микросателлитных повторов. Подобные заболевания получили название болезней экспансииСлайд 87 Было показано, что в промоторной области гена FMR1,
(Xq27.3), ответственного за синдром Мартина-Белл, расположен нестабильный тринуклеотидный повтор
(CGG)Слайд 88 В норме количество CGG-триплетов не превышает 40. У
больных с тяжелыми формами заболевания это число может увеличиваться
до 800-1000Слайд 89 Экспансия CGG-триплетов часто происходит в два этапа. Сначала
появляется нестабильный аллель с числом повторов в диапазоне от
40 до 50 (премутация), который чаще всего присутствует у мужчин, так называемых нормальных трансмиттеров, не имеющих выраженных клинических признаков болезниСлайд 90 Они составляют около 20% среди мужчин с экспансией
CGG-повтора в гене FMR1. Гетерозиготные женщины, получившие нестабильный аллель
от фенотипически нормального отца-трансмиттера, всегда интеллектуально сохранныСлайд 91 В первичных культурах лимфоцитов таких женщин отсутствуют клетки
с фрагильными сайтами или имеется очень небольшой их процент.
Однако у женщин с нестабильным аллелем в процессе оогенеза может происходить дальнейшее достаточно резкое нарастание числа CGG-копий в гене FMR1 с образованием полной мутацииСлайд 92 Поэтому у больных мальчиков следующего поколения интеллект значительно
снижен и количество лимфоцитов с перетяжками в области Xq27-28,
в среднем, составляет 29%Слайд 93 Таким образом, наблюдаемая в данном случае антиципация, то
есть нарастание тяжести течения заболевания в последующих поколениях, является
следствием геномного импринтинга, заключающегося в разном характере экспансии CGG копий в гене FMR1 в мужском и женском гаметогенезеСлайд 94 Эти особенности наследования синдрома Мартина-Белл получили название парадокса
Шермана по имени впервые описавшего их доктора
Слайд 95 При экспансии CGG-повтора наблюдается различная степень метилирования промотора
гена FMR1, что и приводит к снижению уровня его
транскрипцииСлайд 96 У пациентов с мягкими формами заболевания наблюдается мозаицизм
по метилированию промоторной области гена. Мутантный аллель, по-видимому, неметилирован
у «нормальных трансмиттеров», метилирован только в неактивной Х-хромосоме у их дочерей и полностью метилирован у большинства больных сыновей этих дочерейСлайд 98 Синдром Мартина-Белл, также как многие другие болезни
экспансии, имеют следующие особенности наследования: 1. Полудоминантный характер наследования –
матери больных мальчиков имеют стертые формы синдрома Мартина-БеллСлайд 99 2. Геномный импринтинг – разное течение заболевания в
зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский
гаметогенезСлайд 101 В настоящее время описаны около 30 болезней экспансии,
большинство из них затрагивают нервную систему
Слайд 102 Так, было показано, что в основе миотонической дистрофии
лежит экспансия CTG-повтора, расположенного в 3'-нетранслируемой области гена DM
Слайд 103 Ведущим проявлением заболевания является миотонический синдром. Миотонические спазмы
появляются в начале произвольных движений, главным образом в сгибателях
пальцев, жевательной мускулатуре, приводя иногда к трагическим ситуациямСлайд 104 Один из симптомов – механический валик: длительное сокращение
мышцы в ответ на удар молоточком в области возвышения
большого пальца. Кроме миотонических реакций характерны мышечные атрофии и парезы скелетной мускулатуры, преимущественно мышц лицаСлайд 105 В норме количество CTG-триплетов не превышает 50. У
больных это число значительно больше, а при наиболее тяжёлых
врождённых формах заболевания может достигать 3000Слайд 106 Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является локальное
нарушение структуры хроматина в области локализации удлинённого СТG-повтора, приводящее
не только к инактивации гена DМ, но и возможно нескольких соседних геновСлайд 107 К болезням экспансии относится наиболее частая аутосомно-рецессивная спинальная
атаксия Фридрейха, обусловленная увеличением числа копий GAA-повтора, расположенного в
1-м интроне гена X25 (9q21.11)Слайд 108 Первые признаки болезни отмечаются в 4-10 лет неуверенностью
в ходьбе, шаткостью, частыми падениями, особенно, в темноте. В
дальнейшем появляются атаксические нарушения в руках, дрожание. Летальный исход в возрасте 35-40 летСлайд 109 Относительно небольшие экспансии нестабильных CAG-повторов, расположенных в кодирующих
областях генов, связаны с группой нейродегенеративных болезней, характеризующихся поздним
началом и прогрессирующим течениемСлайд 110 Это целая серия спиноцеребеллярных атаксий, хорея Гентингтона, спинально-бульбарная
амиотрофия Кеннеди CAG-повторы транслируются в протяженные полиглютаминовые цепочки, способствующие внутриклеточной
агрегации белковСлайд 111 Нейродегенеративным процессам при этих болезнях предшествует накопление в
ядрах клеток определенных нерастворимых включений, устойчивых к протеолизу. В
дальнейшем клетки с подобными включениями подвергаются апоптозуСлайд 112 Сходный патогенетический механизм наблюдается при болезнях, вызванных экспансией
GCG-триплетов, кодирующих аланин. Относительно короткие полиаланиновые треки еще в
большей степени, чем полиглютаминовые способствуют внутриклеточной агрегации белковСлайд 113 К подобным заболеваниям относятся Х-сцепленный синдром Веста, при
котором тяжелая умственная отсталость сочетается с эпилептиоформными приступами, и
окулофаренгиальная миопатияСлайд 114 Таким образом, патогенетический механизм этих болезней экспансии связан
с изменением конформации белков и внутриклеточным накоплением нерастворимых белковых
комплексов с последующей гибелью клеток по типу апоптозаСлайд 115 К конформационным болезням относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона,
прионные болезни, синдромы паркинсонизма, связанные с появлением нейрофибриллярных
клубков из агрегатов белка тау (таупатии), амилоидные нейропатии и др.Слайд 117 Болезнь Альцгеймера (БА) относится к большой группе дегенеративных
расстройств мозга и является основной причиной старческого слабоумия
Слайд 118 В большинстве развитых стран болезнью Альцгеймера страдает 10-15%
населения в возрасте свыше 65 лет. В 25% случаев
первые симптомы заболевания становятся очевидны до 65 лет – это предстарческие формыСлайд 119 При этом заболевании наблюдается прогрессирующее снижение памяти, расстройство
речи, распад интеллекта и психической деятельности, обусловленные атрофией кортикальных
отделов мозга и гибелью холинергических нейроновСлайд 120 При паталогоанатомическом анализе биоптатов мозга больных наблюдаются обширные
зоны поражения нейронов, преимущественно в гиппокампе и нижней теменной
областиСлайд 121 Две патоморфологические особенности характеризуют мозг пациентов: старческие бляшки
и нейрофибриллярные узлы. Старческие бляшки располагаются в аксонах вокруг
экстраклеточных отложений небольшого 4-кД β-амилоидного пептида (Аβ)Слайд 122 В дистрофических аксонах выявляются локальные накопления аномальных внутрицитоплазматических
филамент, состоящих главным образом из гиперфосфорилированных изоформ белка тау.
Иммунореактивные формы тау появляются во многих нейронах, расположенных в зонах первичного поражения мозга больныхСлайд 123 На протяжении многих лет обсуждаются два основных альтернативных
механизма патогенеза заболевания, связанных с аномальной агрегацией двух белков:
амилоид-бета-протеина (Аβ), являющегося главным компонентом экстраклеточных амилоидных отложений, и тау-протеина, образующего в нейронах нейрофибриллярные клубкиСлайд 124 В большинстве случаев заболевание носит спорадический характер и
не является наследственным. Семейные случаи БА составляют лишь небольшую
часть патологии (до 10%), в которую входят моногенные формы, наследующиеся по аутосомно-доминантному типуСлайд 125 В настоящее время идентифицированы четыре области локализации генов,
сцепленных с БА в хромосомах 21, 19, 14 и
1 — локусы AD1-4Слайд 126 Наследственные формы БА вызваны мутациями в генах белков,
непосредственно участвующих в генерации основного компонента амилоидных бляшек –
АβСлайд 127 В локусе AD1 идентифицирован ген АРР, кодирующий белок
амилоидного предшественника — APP. Мутации в гене APP объясняют
около 5% предстарческих семейных форм заболевания (менее 0,1% всех случаев БА)Слайд 128 Основной компонент старческих бляшек Аβ образуется в результате
протеолитического расщепления APP. Аβ представляет собой короткий пептид (40 −
42 аминокислоты), который является нормальным метаболитом, присутствующим у здоровых людей в крови и спинномозговой жидкостиСлайд 129 Большинство идентифицированных у больных мутаций в гене
APP локализованы внутри или вблизи последовательности, кодирующей Аβ-амилоид. Они
изменяют метаболизм APP таким образом, что образуется избыток Аβ и/или более длинные формы Аβ(42). Это и приводит к отложению амилоида в мозге больныхСлайд 130 В локусе AD2 расположен ген аполипопротеина Е (APOE).
У некоторых больных с мутациями в гене APP болезнь
дебютирует в более раннем возрасте в присутствии полиморфного аллеля Е4 гена APOEСлайд 131 Более 50% всех семейных случаев БА с дебютом
в возрасте от 35 до 55 лет связаны с
мутациями в гене PS1, продуктом которого является интегральный мембранный белок – пресенелин 1Слайд 132 Третий ген, ответственный за семейные формы БА —
PS2, кодирующий пресенелин 2, был идентифицирован при генетическом
анализе группы родственных волго-германских семейСлайд 133 Гены PS1 и PS2 имеют сходную структуру и
экспрессируются во многих типах тканей, включая мозг. Пресенилины входят
в состав мембранных комплексов, которые непосредственно участвует в образовании АβСлайд 134 Согласно гипотезе «амилоидного каскада» мутации в генах APP,
PS1 или РS2 приводят к аномальному процессингу Аβ, его
повышенной продукции и увеличению секреции Аβ(42)Слайд 135 Однако аномальный фолдинг и агрегация белков не могут
в настоящее время однозначно объяснить фундаментальную патогенетическую основу БА.
Вполне возможно, что процессы агрегации белков представляют собой важную, но лишь вторичную или сопутствующую ступень в развитии заболеванияСлайд 136 Между тем этот вопрос является первоочередным для разработки
