Слайд 2
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ инъекций. Общая схема
Слайд 3
Особенности растворения ЛВ
В герметич. реакторах с неметаллич. Стенками
(из фарфора, стекла, эмалиров. и т.д.)
При растворении:
эуфиллина, СаСl2 и др. солей кальция важно удалить СО2;
легкоокисляющихся ЛВ из р-ля удаляют О2;
Растворитель кипятят 15 мин, охлаждают и насыщают стерильным инертным газом путем барботирования.
Для соединений, подверженных декарбоксилиро-ванию, применяют СО2. Однако при этом снижается рН, что нежелат-но при ампулировании р-ров ЛВ, гидролизующихся в кислой среде (натрия тиосульфата, кофеина бензоата натрия, эуфиллина, натрия бензоата и т.д.).
Масляные р-ры ЛВ готовят при нагревании.
Слайд 4
Фильтрация парэнтеральных растворов
Слайд 5
Дополнительные требования к фильтрам для парэнтеральных растворов
Должны обладать
высокой механической прочностью (чтобы препятствовать выделению в фильтрат волокон
и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам)
Должны выдерживать тепловую стерилизацию;
Должны задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы;
Слайд 6
Виды фильтрации в зависимости от размера удаляемых частиц:
Слайд 7
Глубинные фильтры
Фильтрующий материал закреплен на внутреннем перфорированном цилиндре
Для
грубой предварит. фильтрации и тонкой фильтрации растворов.
Проблемы использования:
большая
поверхность адсорбции→потери ЛВ на фильтре,
задержние в порах м/о→размножение.
Эксплуатация - не более 8 ч.
.
Фильтр ХНИХФИ
Слайд 8
Мембранные фильтры
Фильтродержатели
патронного типа
Фильтродержатели дисковые
Ацетат целлюлозы. Диаметр
пор от 0,002 до 1 мкм. Фторопластовые устойчивы в
растворах кислот, щелочей, и др. агрессивных средах.
Для тонкой и стерилизующей фильтрации растворов
Слайд 9
Мембранная стерилизующая фильтрация.
Дисковые фильтродержатели.
Слайд 10
Мембранный фильтр,
задерживающий вирусы
Слайд 11
Контроль целостности мембраны и герметичности сборки фильтровальной установки
Тест «первого пузырька». Проверяют минимальное давление, необх. для возникновения
первого пузырька с обратной стороны фильтрующей мембраны. Требуемое для этого давление указывается в паспорте мембран. Выполняют после сборки фильтровальной установки до фильтрации и после фильтрации.
Для контроля целостности стерилизующих мембран используют тест «Фильтрование суспензии бактерий Pseudomonas diminuta» (вид бактерий с наименьшим размером, около 0,27 мкм).
Слайд 12
Операции ампулирования:
- наполнение ампул раствором,
- запайка
и проверка ее качества,
- стерилизация,
- бракераж,
- маркировка
и упаковка
АМПУЛИРОВАНИЕ
после проведения контроля качества фильтрата
Слайд 13
Операции ампулирования:
- наполнение ампул раствором,
- запайка
и проверка ее качества,
- стерилизация,
- бракераж,
- маркировка
и упаковка
АМПУЛИРОВАНИЕ
- после проведения контроля
качества фильтрата
- в помещениях класса А
Слайд 14
Модель АП-4М2
Для осуществления дозирования раствора ЛВ используется контактный
вакуум-манометр (9).
Обеспечивает создание расчетного разрежения, соответствующего требуемому объему
наполнения
Метод высокопроизводителен (до 50 000 амп/час), но неточен: ±15%
Слайд 16
Используется для наполнения крупноемких (более 5 мл) ампул
.
Концы игл опускают ниже плечиков ампулы, иначе раствор
не будет поступать в ампулы, будет обгорать при запайке.
Точность дозирования высокая — ±2 %;
Малопроизводителен (до 10 тыс. амп/час)
Слайд 17
Проверка точности объема наполнения.
Требование ГФ: фактический
объем парэнтеральных растворов в контейнерах (ампулах, флаконах) д.б. больше
номинального
Слайд 18
При 20±2°С.
В ампулах до 50 мл объем замеряется
калибровочным шприцем
50 мл и более — калибровочными цилиндрами.
Объем раствора после вытеснения воздуха и наполнения иглы и объем в мерном цилиндре не должны быть меньше номинального.
Слайд 19
С пом. газовых горелок
При необх. в инертной среде.
Ампулы с огне- и взрывоопасными ЛВ - нагревают с
пом. электросопро-тивления.
Капилляр вводят в электрич. нагреватель, стекло размягчается, капилляр оттягивается и оплавляется.
Если термич. запаивание невозм., ампулы укупоривают пробками из поливинилбутирола
Слайд 20
Вакуумный метод. Ампулы в кассетах помещают в камеру
капиллярами вниз. Из камеры откачивают воздух. Из плохо запаянных
ампул раствор выливается полностью или частично. Такие ампулы бракуют.
Метод избыточного давления. Ампулы в кассетах помещают в емкость с подкрашенным растворителем (метиленовым синим, суданом 3 и др.) и на 20— 25 мин создают избыточное давление 100±20 кПа, затем его снимают. Контейнеры с попавшим внутрь подкрашенным раствором бракуют.
Слайд 21
Операции:
наружная и внутренняя мойка,
сушка и
стерилизация ампул,
охлаждение ампул,
заполнение раствором,
продавливание из
капилляров,
заполнение ампул инертным газом,
промывка капилляров
запайка.
Слайд 22
Стерилизация лекарственных средств
Процесс умерщвления в объекте или удаления
из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях
развития (ГФ ХI, т.2, с.19)
Слайд 24
При использовании щадящих методов стерилизации инактивация м/о
подчиняется экспоненциальному закону ,
существует статистическая вероятность выживания м/о.
Определяется:
1. Количеством м/о, присутствующих в объекте
2. Типом м/о и их сопротивляемостью стерилизующему воздействию
3. Средой, в которой находятся м/о
Слайд 25
SAL – степень гарантии, что процесс стерилизации в
каждом конкретном случае обеспечивает стерильность группы продукции. Выражается как
вероятность наличия нестерильного продукта в этой группе.
Для серии ЛС SAL = 10-6.
Это означает вероятность выживания не более 1 м/о в 106 простерилизованных упаковок
На практике невозможно доказать, что стерильность достигнута для каждой из множества единиц упаковок серии, подвергнутой стерилизации.
Стерильность д.б. гарантирована методом стерилизации
Слайд 26
тепловой;
микрофильтрация;
радиационный;
химический
GMP: тепловые методы стерилизации
являются предпочтительными (методами выбора) для растворов ЛВ.
Слайд 29
Микрофильтрация. Мембранные фильтры с размером пор 0,22 и
0,30 мкм.
Перед работой фильтры промывают в подходящем (указывается
в паспорте) растворителе и стерилизуют при температуре 120°С упакованными в два слоя бязи и пергамента. Установку для стерилизации собирают в асептических условиях или стерилизуют в собранном виде.
Возможна одновременная депирогенизация растворов
Фактор риска!!! - проскок м\о (вирусов и микоплазм) ввиду нарушения целостности и герметичности. Поэтому используется, когда продукт нестабилен и его конечная тепловая или рад. стерилизация невозможна. После стерил. фильтрованием след. проводить дополнительную обработку продукта нагреванием в гермет. контейнере, но в более щадящих условиях, напр. при 100°С.
Целостность и герметичность фильтрационной установки д. проверяться перед использованием и подтверждаться после использования путем проведения испытаний: «точка пузырька», «удержание давления» и др. - по паспорту.
Слайд 30
Ультрафильтрация. Мембранный фильтр, задерживающий вирусы
Слайд 32
Химическая стерилизация
газами: этилена оксид, смесь оксида этилена
и бромистого метила
растворами стерилизующих веществ: раствор водорода
пероксида 6%
Применяется для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла. Проводится в герметичных стерилизаторах. Требует последующей дегазации и(или) промывания стерильной водой
Не используется для стерилизации растворов ЛВ.
Слайд 33
Оценка эффективности стерилизации
Биологические индикаторы стерилизации
Споры тест-микроорганизмов в
ампулах с ПС размещают в областях стерилизующего аппарата, наименее
доступных для стерилизующего агента.
Тест-микроорганизм д.б. :
более устойчивым, чем все патогенные м\о,
непатогенным,
легко культивируемым
Выбор тест-м\о определяется методом стерилиз-и:
Паровая стерилизация – споры Bac. stearothermophylus,
Сухожаровая и химическая стерилизация – Bac. subtilis,
Радиационная – Bac. Pumilus
Введены взамен ранее использовавшихся химических индикаторов (ампулы с бензойной кислотой или сахарозой) и термических (максимальные термометры) индикаторов стерилизации.
Слайд 34
Контроль качества парэнтеральных РАСТВОРОВ
Слайд 35
Контроль герметичности. В растворе метиленовой сини комнатной температуры.
Контроль на механические включения:
Визуальный метод. Условия контроля: черный и
светлый фон, проходящий свет, вращение сосуда вокруг своей оси; удаление пузырей воздуха.
Визуально-оптические методы. использование проекторов, увеличительных линз, лазерного луча
Мембранно-микроскопические методы. Раствор пропускают через фильтрующую мембрану (0,4 мкм), окрашенную в черный цвет. После высушивания производят подсчет частиц
Оптические методы .
Слайд 36
Оптический метод контроля:
регистрация фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего
через ампулу с раствором света
Слайд 38
Показатели качества
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
для парентерального применения
Слайд 39
описание,
идентификация,
прозрачность,
цветность,
рН,
сопутствующие примеси,
извлекаемый
объем,
стерильность,
Пирогенные вещества,
механические включения,
количественное содержание АДВ,
антимикробных консервантов и органических растворителей.
Для вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.
Для суспензий размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.
В порошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании, однородность содержания или однородность массы.
