Слайд 2
Основные группы препаратов
Тромболитики – растворяют свежие тромбы
Антикоагулянты- препятствуют
тромбообразованию
Прямые антикоагулянты – препятствуют тромбообразованию за счет инактивации IIa
и Xa факторов
- Нефракционированный гепарин (НФГ)
- Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
- Фондапаринукс
- Бивалирудин
- Прямые оральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан)
Непрямые антикоагулянты - препятствуют тромбообразованию за счет инактивации витамин К-зависимых факторов свертывания
Антиагреганты – ингибируют агрегацию тромбоцитов
Слайд 5
Тромболитики
плазминоген
плазмин
фибрин
ПДФ
Показания:
-ОКС с подъемом сегмента ST
-Массивная ТЭЛА
-Острый ишемический
инсульт
-Артериальные и венозные тромбозы (тяжелый проксимальный ТГВ, острая артериальная
ТЭ, тромбоз артериовенозных шунтов, тромбоз протезированных клапанов)
Слайд 6
Показания к ТЛТ при ОИМ
Время от начала ангинозного
приступа не превышает 12 ч
На ЭКГ отмечается подъем сегмента
ST ≥1мм как минимум в 2-х последовательных грудных отведениях или в 2-х отведениях от конечностей
Остро возникшая блокада ЛНПГ
Слайд 7
Абсолютные противопоказания к ТЛТ
Перенесенный геморрагический инсульт или нарушение
мозгового кровообращения неизвестной этиологии
Недавний ишемический инсульт (последние 3 месяца)
Опухоль
мозга
Подозрение на расслоение аорты
Наличие признаков кровотечения (за исключением менструации)
Недавняя черепно-мозговая травма (за последние 3 месяца)
Изменение структуры мозговых сосудов (артерио-венозная мальформация, артериальные аневризмы)
Слайд 8
Относительные противопоказания к ТЛТ
АД >180/110 мм рт.ст.
Ишемический инсульт
давностью >3 месяцев
Травматичная или длительная (>10 мин) реанимация или
обширное оперативное вмешательство в течение последних 3 недель
Внутреннее кровотечение в течение последних 2-4 недель
Для стрептокиназы– введение стрептокиназы более 5 суток назад или известная аллергия на нее
Беременность
Обострение язвенной болезни
Прием антикоагулянтов непрямого действия (чем выше МНО, тем выше риск кровотечения)
Слайд 9
Классификация тромболитиков
I поколение — системные тромболитики: природные активаторы
плазминогена (стрептокиназа, фибринолизин);
II поколение — фибриноселективные
тромболитики: рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rt-PA (алтеплаза));
III поколение — усовершенствованные формы rt-PA (тенектеплаза), рекомбинантная проурокиназа и другие активаторы плазминогена;
IV поколение — усовершенствованные активаторы плазминогена III поколения (биосинтетические);
V поколение — композиции тромболитиков (rt-PA + конъюгат «урокиназа— плазминоген» и др.).
Слайд 11
Тромболизис при остром ишемическом инсульте
Препарат выбора –
альтеплаза
(наилучшая доказательная база - РКИ NINDS, ECASS I,
II, III, ATLANTIS, регистры SITSMOST и SITS-ISTR )
В/в ведение - в течение 3 часов после начала ишемического инсульта
- Перед ТЛТ рекомендуется снижение АД при его уровне ≥ 185/110 мм рт ст
- Не рекомендуется применение другой антитромботической терапии, если планируется проведение ТЛТ
- Перспективы ТЛТ при ишемическом инсульте – метализе (болюсное введение за 5-10 секунд, улучшенный профиль безопасности, начало лечения на 1 час раньше)
Слайд 12
КАГ больного с ОИМ до (окклюзия правой коронарной
артерии и через 30 мин после введения пуролазы)
Слайд 13
КТ сосудов мозга до и после введения актилизе
Слайд 14
Побочные эффекты ТЛТ
Геморрагические осложнения – введение препарата прекращают,
гемостаз нормализуют введением ингибиторов фибринолиза – аминокапроновая кислота 5
г или 100 мл 5% р-ра в течение 1 часа, затем по 1 г/ч в течение 8 часов
Аллергические реакции (преимуществено стрептокиназа при повторном использовании) - введение препарата прекращают, назначают ГКС, антигистаминные препараты
Снижение АД (преимущественно стрептокиназа из-за образования брадикинина)
Реперфузионные аритмии
Слайд 15
Методы контроля ТЛТ
Тромбиновое время увеличивается в 1,5 -
2 раза по сравнению с исходным
АЧТВ увеличивается в 1,5-2,5
раза
Фибриноген снижается в 1,5-2 раза от нормы, но не менее 1 г/л
Гемоглобин не ниже 100 мг/л
Гематокрит не ниже 30%
Тромбоциты не ниже 100 х 109/л
Слайд 16
Антикоагулянты прямого действия
Гепаринотерапия
Цель – профилактика возникновения тромбов,
а в случаях их наличия
– предотвращение их увеличения в размерах и уменьшение
вторичных ТЭ осложнений
Нефракционированный гепарин (НФГ)
Антитромбин III
Тромбин (IIa)
Фибриноген
Фибрин
Фактор Xa
Протромбин (II)
Слайд 18
НФГ
Оказывает антикоагулянтное действие только при наличии в крови
достаточного кол-ва антитромбина III.
Отношение активности против IIa и
Xa составляет 1:1
Показания:
острый коронарный синдром
подготовка к кардиоверсии при ФП и ТП
профилактика и лечение ТГВ и ТЭЛА
профилактика и лечение тромботических осложнений при наличии механических клапанных протезов сердца
профилактика реокклюзии при проведении ТЛТ
профилактика тромбообразования в просвете сосудистых катетеров
Слайд 19
Во время терапии НФГ рекомендуется
Определение гемоглобина/гематокрита
Контроль тромбоцитов крови
ежедневно (не ниже 100 х 109/л)
Контроль ВСК – оптимально
увеличение в 2-3 раза
Контроль АЧТВ – оптимально увеличение в 1,5-2 раза от нормы
Общий анализ мочи
Слайд 20
Режимы введения НФГ
При ОИМ вводят в/в болюсом 60-70
МЕ/кг препарата (но не более 4000 МЕ), далее -
в/в инфузия со скоростью 12 МЕ/кг/ч (но не более 1000 МЕ/ч) с переходом на введение 25000 МЕ в сутки
Продолжительность терапии НФГ – 7-8 дней.
Помнить! Время полувыведения гепаринов у больных старческого возраста, а также с ХПН удлинено, что требует назначения более низких доз
При отмене препарата рекомендуется снижение дозы для избежания феномена отмены и «рикошетных» тромбозов
Слайд 21
Тромбоцитопения, вызванная гепарином
Опасна тромбоцитопения II типа - иммунная
-
1- 4% случаев
на 5-15 сутки при первом
контакте с гепарином или через несколько часов при использовании гепарина в предшествующие несколько месяцев
значимое снижение уровня тромбоцитов
Механизм – АТ к комплексу НФГ и тромбоцитарного фактора 4. ИК вызывают активацию и агрегацию тромбоцитов, повреждение эндотелия сосудов и образование тромбина
Парадоксальное развитие тромбозов и ТЭ (20-50%)
Требует немедленного прекращения использования НФГ и НМГ, использовать прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин)
Слайд 23
Гепаринорезистентность
Отсутствие удлинения АЧТВ ≥ 1,5 раза при введении
больших доз
Дефицит АТ III за счет снижения синтеза (наследственный
дефект гемостаза, патология печени)
Увеличенная потеря АТ III (нефротический синдром, форсированный диурез)
Повышенное потребление АТ III (острый ДВС-синдром, пролонгированная гепаринотерапия >7 дней)
Нейтрализация гепарина (за счет связывания с белками плазмы)
Повышение концентрации в плазме VIII фактора
Слайд 24
Недостатки НФГ
Необходимость индивидуального подбора дозы под контролем АЧТВ
Развитие
иммунной тромбоцитопении с парадоксальным повышением опасности тромбозов
Слайд 25
Низкомолекулярные гепарины НМГ
Высокая биодоступность
Легкость подкожного введения (1-2 р/д)
Отсутствие
необходимости частого мониторирования АЧТВ
Более предсказуемый антикоагулянтный эффект
Реже развивается тромбоцитопения
по сравнению с НФГ
Помнить! Не являются взаимозаменяемой группой препаратов, т.к. различаются по антитромботическому эффекту (обладают различной анти-Xa и анти-IIa активностью)
Слайд 26
Сопоставление фармакологических параметров НМГ
Слайд 27
Доказательная база эноксапарина (Клексан, Sanofi)
Число больных
Смерть или ОИМ
в течение 30 дней
Крупные кровотечения
Слайд 28
Эноксапарин – единственный НМГ с доказанными преимуществами перед
НФГ в лечении ОКСбпST
1. The FRAXIS study group. Eur
Heart J 1999;20:1553-62 2. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8
3. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 4. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52
Слайд 29
Коррекция дозы клексана у больных с тяжелым нарушением
функции почек (СКФ менее 30 мл/мин)
Слайд 30
Фондапаринукс
Синтетический пентасахарид, являющийся альтернативой гепарину (получают методом
химического синтеза)
Селективная инактивация Xa фактора
Биодоступность при п/к введении
100%
Среднее Т1/2 15-18 ч
Не влияет на АЧТВ и не требует коагулологического контроля при подборе дозы
Доза 2,5 мг 1 р/сут подкожно 5-9 дней
Слайд 31
Фондапаринукс
Противопоказания
активное клинически значимое кровотечение;
острый бактериальный эндокардит;
тяжелая почечная
недостаточность (СКФ
повышенном риске кровотечений:
пациенты старше 75 лет
масса тела менее 50 кг
СКФ менее 50 мл/мин
Слайд 32
Бивалирудин
Селективный прямой ингибитор тромбина. Связь с тромбином
обратима.
Т1/2 25-36 мин, выводится почками
Показания: ОКСбпST: инвазивный
подход, ОКСспST: первичное ЧКВ, плановое ЧКВ
При ЧКВ в/в струйно 750 мкг/кг с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. При необходимости введение бивалирудина в этой же дозе может продолжаться в течение 4 ч после ЧКВ, а затем в последующие 4-12 ч – в дозе 250 мкг/кг/ч.
Бивалирудин можно вводить через 30 мин после в/в инфузии НФГ или через 8 ч после п/к инъекции НМГ
Слайд 33
Показания к использованию антикоагулянтов для парентерального введения
Слайд 34
Лабораторный контроль при лечении НМГ
Более тщательный контроль функции
почек при лечении эноксапарином
Слайд 35
Противопоказания к гепаринотерапии
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Неконтролируемая
АГ
Кровотечение давностью до 2 недель
Исходная гипокоагуляция
Геморрагический диатез
Заболевания головного мозга,
геморрагический инсульт в анамнезе
Подозрение на расслаивающую аневризму аорты
Острый панкреатит
Острый перикардит
Тяжелые нарушения функции печени и почек
Слайд 36
Передозировка гепарина
В случае выраженного геморрагического синдрома в/в вводят
1% раствор протамин-сульфата (1 мг протамина нейтрализует 100 ЕД
анти-IIа и анти-Xa активности НФГ, а также 100 ЕД анти-IIа и не более 60% анти-Xa активности НМГ)
Слайд 37
Антикоагулянты непрямого действия
В настоящее время в основном используют
АНД кумаринового ряда
Механизм действия – ингибирование в печени витамин
К-зависимых факторов свертывания крови – II, VII, IX, X, а также двух витамин К-зависимых естественных антикоагулянтов – протеинов С и S. В результате уменьшается образование тромбина и наступает гипокоагуляция
«Золотой стандарт» среди АНД – варфарин, т.к. обладает самым стабильным воздействием на антикоагуляцию. Опыт применения – более 60 лет.
Слайд 38
Время полужизни витамин К-зависимых протеинов
Фактор VII 4-6 ч.
Фактор IX 24 ч.
Фактор II 60
ч.
Фактор X 48-72 ч.
Протеин С 8 ч.
Протеин S 30 ч.
Варфарин назначают за 4-5 дней до предполагаемой отмены гепарина
Слайд 39
Основные преимущества АНД
Препараты можно принимать внутрь
Для индукции гипокоагуляции
не нуждаютcя во взаимодействии с АТ III
Слайд 40
Перед приемом варфарина необходим контроль:
Общий анализ крови (включая
подсчет тромбоцитов)
Протромбиновое отношение
АЧТВ
Общий анализ мочи
Оценить функциональное состояние почек и
печени
При рецидивирующих тромбозах – скрининг на наличие дефицита протеина C и S
При наличии анемии, тромбоцитопении и почечной недостаточности варфарин не назначается
Слайд 41
Терапия Варфарином
Стартовая доза варфарина 5 мг
Назначается
1 раз в день в фиксированное время с 17
до 19:00 часов после еды
МНО контролируется через 12-14 ч после приема препарата
Первая неделя – ежедневно или через день
Затем 1-2 раза в неделю в течение первого месяца
Затем 1 раз в месяц
Целевые значения МНО 2,0-3,0 (оптимальное соотношение эффективности и риска кровотечения)
Пожилой и старческий возраст МНО 1,6-1,9
Слайд 42
Противопоказания к АНД
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, эрозивный гастрит, колит
Циррозы печени
Геморрагические диатезы
Активный туберкулез
Алкоголизм
Острый перикардит, инфекционный
эндокардит
Хирургические вмешательство
Тяжелая печеночная и почечная недостаточность
Слайд 43
Мотивировать пациента вести дневник МНО
Слайд 45
Прямые оральные антикоагулянты – дабигатран, ривароксабан, апиксабан
Показания:
Профилактика
инсульта, системных тромбоэмболий и снижение риска сердечно-сосудистой смертности у
пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операция
Противопоказания:
Почечная недостаточность (СКФ<15-30 мл/мин)
Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез
Геморрагический инсульт в течение последних 6 месяцев
Нарушение функции печени
Пациентам с протезированными клапанами сердца (исследование RE-ALIGN с участием 370 больных (2011-2018), преждевременно остановлено в связи с тромбозами клапанов)
Слайд 47
Сравнительная характеристика дабигатрана и варфарина
Профилактика инсульта у пациентов
с ФП:
Эффективность дабигатран 110 мг 2 р/сут =
варфарин,
150 мг 2 р/сут > варфарина
(вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах)
Интракраниальные кровоизлияния:
дабигатран 110 мг 2 р/сут и 150 мг 2 р/сут < варфарин
(вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах)
Большие кровотечения:
дабигатран 110 мг 2 р/сут < варфарин
(вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах)
Профилактика сосудистых осложнений и смертности
дабигатран 110 мг и 150 2 р/сут > варфарин (в центрах с менее жестким контролем МНО)
дабигатран 110 мг и 150 2 р/сут = варфарин (в центрах с удовлетворительным и хорошим контролем МНО)
RE-LY® и RELY-ABLE (4,5 года)
Слайд 48
Сравнительная характеристика дабигатрана и варфарина
Профилактика инсульта у пациентов
с ФП:
Эффективность дабигатран 110 мг 2 р/сут =
варфарин,
150 мг 2 р/сут > варфарина
(вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах)
Интракраниальные кровоизлияния:
дабигатран 110 мг 2 р/сут и 150 мг 2 р/сут < варфарин
(вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах)
Большие кровотечения:
дабигатран 110 мг 2 р/сут < варфарин
(вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах)
Профилактика сосудистых осложнений и смертности
дабигатран 110 мг и 150 2 р/сут > варфарин (в центрах с менее жестким контролем МНО)
дабигатран 110 мг и 150 2 р/сут = варфарин (в центрах с удовлетворительным и хорошим контролем МНО)
RE-LY® и RELY-ABLE (4,5 года)
Слайд 49
Сравнительная характеристика ривароксабана и варфарина
Эффективность:
Ривароксабан = или ≥
варфарин (профилактики инсульта и внемозговой эмболии)
Ривароксабан > варфарин
у пациентов, соблюдающих назначение и принимающих препарат
Ривароксабан не хуже варфарина в популяции «в соответствии с назначенным лечением», но не достиг критерия «превосходит».
Безопасность:
Частота кровотечений и побочных эффектов в группах не различалась.
Уменьшение количества инсультов и фатальных кровотечений на фоне приема Ривароксабана.
Заключение:
Ривароксабан – доказанная альтернатива варфарину у пациентов с фибрилляцией предсердий и риском инсульта от умеренного до высокого.
ROCKET-AF
Слайд 50
Исходы у пациентов с ФП на терапии дабигатраном
и ривароксабаном
Слайд 51
Пропуск приема прямых оральных АК
Если пропущен очередной прием
препарата:
время до следующего приема ≥ 6 часов (дабигатран), ≥
12 часов (ривароксабан) – принять препарат как можно быстрее в обычной дозе.
время до следующего приема < 6 часов (дабигатран), < 12 часов (ривароксабан) – не принимать препарат, а принять очередную ОБЫЧНУЮ дозу в ОБЫЧНОЕ время.
Если Вы не можете уверенно вспомнить принимали ли Вы очередную дозу препарата – лучше пропустить прием, чем ошибочно принять двойную дозу.
Слайд 52
Переход с варфарина на прямые оральные АК
После отмены
варфарина прием дабигатрана следует начинать при снижении МНО ниже
2,0
После отмены варфарина ривароксабан назначают при MHO≤3
Слайд 53
При переводе пациента с ривароксабана на варфарин
-Одновременный прием
Р и В до достижения MHO ≥2
Слайд 54
Сопоставление варфарина и новых ОАК
Слайд 56
Варфарин остается золотым стандартом при:
Плохой приверженности к лечению
Ревматических
пороках сердца
Механических клапанных протезах
Слайд 57
ФП и антикоагулянты (ESC 2016)
Мужчины с ФП
CHA2DS2-VASc ≥2 (IA) (1 балл - IIa)
Женщины с ФП
CHA2DS2-VASc ≥3 (IA) (2 балла -IIa)
В первую очередь рассмотреть ППОАК – дабигатран, ривароксабан, апиксабан, а не варфарин
На терапии варфарином МНО 2,0-3,0 при неклапанной ФП и до 3,5 - при клапанной
Монотерапия антиагрегантами противопоказана – III класс
Слайд 58
Модифицируемые факторы риска кровотечений
АГ при САД >160 мм
рт.ст.
Лабильное МНО (
дринков в неделю (1 дринк= 180 мл пива, 30 грамм водки, 75 мл сухого вина)
Слайд 59
Потенциально модифицируемые факторы риска кровотечений
Анемия
Нарушение функции почек
(диализ, трансплантация, креатинин ≥200 мкмоль/л)
Нарушение функции печени
(билирубин ≥2 раза в сочетаниис АСТ/АЛТ/ЩФ>3 раза)
Снижение числа и нарушение функции тромбоцитов
Слайд 60
Немодифицируемые факторы риска кровотечений
Возраст > 65 лет ≥75
лет
Большие кровотечения в анамнезе
Перенесенный инсульт
Заболевание почек, требующее диализа или
трансплантации
Цирроз печени
Онкология
Генетические факторы
Слайд 61
Биомаркеры высокого риска кровотечений
Высокочувствительный тропонин
Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15)
Креатинин
плазмы, клиренс креатинина
Слайд 62
Антиагреганты
1. Ингибиторы циклооксигеназы (блокада образования циклических простагландинов и
ТхА2) – аспирин и др. НПВС
2. Блокаторы АДФ-рецепторов (P2Y12–рецепторов)
клопидогрель
прасугрель
тикагрелор
3. Блокаторы IIб/IIIa-рецепторов
абциксимаб
эптифибатид
монафрам
Слайд 64
Аспирин
(3 основных механизма действия)
Торможение синтеза Тх А2
и агрегации тромбоцитов
Уменьшение образования тромбина
Повышение фибринолитической активности
Дозы
150-300 мг -
нагрузочная доза
75, 100 мг – последующие (кардиомагнил, тромбоАСС)
Антитромбоцитарный эффект возникает уже через 40-60 мин, максимальная дезагрегация тромбоцитов через 1-2 часа, сохраняется 48 часов
Слайд 65
Побочные эффекты аспиринсодержащих препаратов
Симптоматические: тошнота, рвота, диарея, боли
в эпигастрии
НПВП-гастропатии: эрозии и язвы желудка и ДПК (реже),
кровотечения
НПВП-энтеропатии
! Анализ FDA: ежегодно 100-200 тыс. госпитализаций и 10-20 тыс. смертельных исходов связаны с приемом НПВП
Слайд 66
Противопоказания к АСК
эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
желудочно-кишечное
кровотечение;
бронхиальная астма (БА), индуцированная приемом салицилатов и других НПВС,
сочетание БА, полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
выраженная почечная недостаточность (СКФ менее 30 мл/мин);
выраженная печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);
I и III триместры беременности
Слайд 68
НС/ ИМ БПST
Острая фаза
ОКС
Показания к применению:
Нестабильная
стенокардия, ОКСбпST, ОКСпST
Независимо от стратегии лечения (интервенционная или
медикаментозная)
Ранее и долгосрочное лечение
Доказательная база клопидогреля (Плавикс®, Sanofi)
Долгосрочное назначение
Слайд 70
Прасугрел. Ограничения
Несмотря на демонстрацию преимуществ прасугрела
перед клопидогрелем в исследовании TRITON-TIMI 38, у пациентов с
цереброваскулярными нарушениями в анамнезе риск кровотечений при лечении прасугрелом перевешивал его пользу. Не было отмечено «чистой» клинической пользы лечения у пациентов в возрасте ≥75 лет и с низкой массой тела (≤60 кг)
Слайд 71
Исследование PLATO
Месяцы
Месяцы
% в год
% в год
Конечные точки эффективности*
Конечные
точки безопасности**
Клопидогрел
Клопидогрел
Тикагрелор
Тикагрелор
*Смерть от кардиальных причин, ОИМ, ОНМК
**Время до крупного
кровотечения
Слайд 74
Переход с клопидогреля на тикагрелор и прасугрел
После приема последней дозы клопидогреля прасугрел или тикагрелор принять
через 24 часа
Слайд 76
ЧКВ у пациентов с жесткими показаниями к антикоагулянтам
(ФП, механические протезы, анамнез ТЭЛА и, тромбоз глубоких вен)
Слайд 77
Клопидогрел остается «золотым стандартом» при
ЧКВ при стабильной ИБС
При
наличии показаний к приему антикоагулянтов
При непереносимости АСК
Слайд 78
Методы контроля при лечении антиагрегантами
Тромбоциты (≥100 х 109/л)
Длительность
кровотечения по Дюке (1-3 мин.)
Агрегация тромбоцитов
